促甲狀腺激素抑制療法對分化型甲狀腺癌患者骨代謝、CD44V6、sIL-2R水平的影響*

王欣，趙豐，閆爽

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

甲狀腺癌是臨床比較常見的一種內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，主要起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，其中90%以上為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC）。DTC 進展相對較緩慢，惡性程度不高，大部分患者預(yù)后較好[1]。外科手術(shù)是治療DTC 的主要手段之一，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，且存在轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，通常術(shù)后需要聯(lián)合其他治療方法，主要包括甲狀腺素替代療法和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）抑制療法[2-3]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，DTC 屬于一種激素依賴性腫瘤，而TSH可加速癌變組織生長，加重患者病情[4]。因此，臨床多在DTC 患者術(shù)后給予TSH 抑制療法，療效確切，可有效抑制癌變組織生長[5-6]。鑒于此，本研究探討了TSH 抑制療法對DTC 患者骨代謝、白細胞分化抗原44 變異型6（cluster of differentiation variant 6,CD44V6）及可溶性白細胞介素-2 受體（soluble interleukin-2 receptor,sIL-2R）水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019 年3 月—2022 年1 月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的100 例DTC 患者，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和TSH 組，每組50 例。對照組男性15 例，女性35 例；年齡32～69 歲，平均（45.06±5.66）歲；病理類型：乳頭狀癌32 例，濾泡狀癌18 例；TNM 分期：Ⅰ、Ⅱ期33 例，Ⅲ～Ⅶ期17 例；手術(shù)類型：全切除術(shù)34 例，次全切除術(shù)16 例。TSH 組男性13 例，女性37 例；年齡31～68 歲，平均（45.29±5.87）歲；病理類型：乳頭狀癌34 例，濾泡狀癌16 例；TNM 分期：Ⅰ、Ⅱ期35 例，Ⅲ～Ⅶ期15 例；手術(shù)類型：全切除術(shù)35 例，次全切除術(shù)15 例。兩組的性別、年齡、病理類型、TNM 分期、手術(shù)類型等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合分化型甲狀腺癌的診治管理共識[7]的DTC 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)術(shù)后病理確診者；②接受甲狀腺全切或次全切除術(shù)者；③年齡18～80 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴重器質(zhì)性疾病及合并其他惡性腫瘤者；②入組前4 周內(nèi)使用過激素類藥物及免疫抑制劑者；③遠處轉(zhuǎn)移及經(jīng)治療后復(fù)發(fā)者。

1.3 治療方法

兩組患者均接受甲狀腺全切除術(shù)或次全切除術(shù)治療，手術(shù)均于同一組醫(yī)護人員完成。對照組術(shù)后給予甲狀腺素替代療法治療，口服左甲狀腺素鈉（優(yōu)甲樂）（進口藥品注冊證號：H20100523，美國默沙東公司），初始劑量為50 μg/d，治療2 周后將劑量調(diào)整至100 μg/d，控制甲狀腺素水平在正常范圍（TSH：0.30～0.50 mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）：2.16～6.78 pmol/L，游離甲狀腺激素（free thyroxine,FT4）：10.3～25.8 pmol/L）。TSH 組給予TSH 抑制療法，采用對照組相同的藥物及用法，但將TSH 控制在0.1 mIU/L 內(nèi)。兩組均治療1 個月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 甲狀腺功能 采集兩組治療前、治療后3個月10 mL 外周靜脈血，3 500 r/min 離心10 min，取上清液，采用放射免疫法檢測TSH、FT3、FT4水平。

1.4.2 骨代謝 采用Cedex Bio 型羅氏生化分析儀[艾力特生命科學(xué)（上海）有限公司]檢測兩組治療前、治療后3 個月總I 型膠原氨基酸延長肽（type I procollagen propeptide，PINP）、β-膠原特殊序列（βcollagen specific sequence,β-Crosslaps）水平。

1.4.3 免疫功能 采用流式細胞術(shù)檢測兩組治療前、治療后3 個月T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平。

1.4.4 血清CD44V6、sIL-2R 水平 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測兩組治療前、治療后3 個月CD44V6、sIL-2R 水平，試劑盒均購自深圳海思安生物技術(shù)有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4.5 用藥安全性 統(tǒng)計兩組治療過程中心律失常、頭痛、震顫、腹瀉等發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗或配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組甲狀腺功能比較

兩組治療前血清TSH、FT3、FT4水平，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后3 個月，兩組TSH、FT3、FT4水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），TSH 組血清TSH 水平較對照組低，而血清FT3、FT4水平較對照組高。見表1。

表1 兩組治療前后甲狀腺功能比較（n=50，）

表1 兩組治療前后甲狀腺功能比較（n=50，）

注：?與本組治療前比較，P<0.05。

2.2 兩組骨代謝比較

兩組治療前及治療后3 個月血清PINP、β-Crosslaps 水平比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后骨代謝比較（n=50，ng/mL，）

表2 兩組治療前后骨代謝比較（n=50，ng/mL，）

注：?與本組治療前比較，P>0.05。

2.3 兩組免疫功能比較

兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+水平比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后3 個月，兩組CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），TSH 組CD3+、CD4+水平較對照組高，而CD8+水平較對照組低。見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（n=50，%，）

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（n=50，%，）

注：?與本組治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組血清CD44V6、sIL-2R水平比較

兩組治療前血清CD44V6、sIL-2R 水平比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后3 個月，兩組血清CD44V6、sIL-2R 水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），TSH 組CD44V6、sIL-2R 水平較對照組低。見表4。

表4 兩組治療前后血清CD44V6、sIL-2R水平比較（n=50，）

表4 兩組治療前后血清CD44V6、sIL-2R水平比較（n=50，）

注：?與本組治療前比較，P<0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為8%（4/50），TSH 組不良反應(yīng)總發(fā)生率為12%（6/50），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.444，P=0.505）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n=50，例（%）]

3 討論

DTC 的發(fā)病機制比較復(fù)雜，主要與內(nèi)分泌、放射線、遺傳等因素有關(guān)。外科手術(shù)是DTC 患者的基本治療方法，術(shù)后常采用放射性核素131I 治療，通過釋放β 射線產(chǎn)生電離輻射，破壞殘留的微小腫瘤病灶或轉(zhuǎn)移灶，但復(fù)發(fā)率較高[8-9]。TSH 抑制療法主要是指術(shù)后通過給予DTC 患者外源性左甲狀腺激素，將TSH 水平控制在正常低限，不僅可抑制腫瘤細胞增長、轉(zhuǎn)移等，還可補充機體所缺乏的甲狀腺激素[10]。但是部分學(xué)者[11]認為TSH 抑制療法可能會對患者骨密度產(chǎn)生影響，提倡使用甲狀腺素替代療法。因此，DTC 患者的術(shù)后治療方法仍存在一定爭議。

本研究結(jié)果顯示，治療后3 個月，TSH 組血清TSH、CD8+水平低于對照組，而血清FT3、FT4、CD3+、CD4+水平高于對照組。提示TSH 抑制療法可有效改善DTC 患者甲狀腺功能，增強免疫功能。梅艷等[12]研究發(fā)現(xiàn)，TSH 低水平抑制療法可改善患者免疫功能，促進甲狀腺功能恢復(fù)。與本研究結(jié)果基本一致。分析原因為：DTC 手術(shù)患者由于甲狀腺被切除，導(dǎo)致甲狀腺功能下降，減少甲狀腺素激素的分泌，而反饋調(diào)節(jié)促進垂體分泌大量的TSH。TSH 是一種由腺垂體分泌的糖蛋白激素，一方面可激活甲狀腺細胞，導(dǎo)致腺體肥大，增加癌變的風(fēng)險；另一方面可促進甲狀腺濾泡上皮細胞增生，加速腫瘤細胞生長，加重患者病情[13-14]。TSH 抑制療法是通過使用左甲狀腺素鈉，在負反饋調(diào)節(jié)的作用下，減少垂體分泌TSH，從而發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長，緩解患者病情的作用。此外，TSH 抑制療法可通過降低外源性亞臨床甲狀腺功能減退導(dǎo)致的副作用，發(fā)揮改善機體免疫功能的作用[15]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)無差異，表明TSH 抑制療法安全性良好，有利于進一步推廣應(yīng)用。

骨代謝主要由破骨細胞和成骨細胞完成，正常情況下，二者保持平衡[16]。當(dāng)機體內(nèi)激素、相關(guān)細胞因子發(fā)生改變時，會打破破骨細胞和成骨細胞維持的平衡，導(dǎo)致骨組織脆性增加，容易形成骨質(zhì)疏松。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前后血清PINP、β-Crosslaps 水平未發(fā)生明顯變化，與KWAK[17]等研究結(jié)論一致。表明TSH 抑制療法對DTC 患者骨代謝影響較小。但也有研究[18]發(fā)現(xiàn)，TSH 抑制療法對患者骨代謝具有一定影響，會增強成骨細胞活性，提升骨質(zhì)疏松、骨量丟失等風(fēng)險。原因可能與骨代謝是一個長久緩慢的過程，而本研究觀察時間較短有關(guān)。

為了進一步分析TSH 抑制療法的作用機制，本研究檢測了兩組患者治療前后血清CD44V6、sIL-2R水平。CD44V6 是一種屬于跨膜糖蛋白，可降低腫瘤細胞的黏附性，進而促進腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移[19]。sIL-2R 是一種來源于T 細胞的復(fù)合性黏蛋白，可與白細胞介素-2（IL-2）相結(jié)合，抑制IL-2 生物效應(yīng)，影響機體免疫調(diào)節(jié)，造成機體免疫功能下降。蔣玉歡等[20]研究發(fā)現(xiàn)，DTC 患者血清sIL-2R 水平明顯高于健康人群。因此，可以將sIL-2R 作為評估DTC 惡性程度的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后3 個月，TSH 組血清CD44V6、sIL-2R 水平均低于對照組，說明TSH 抑制療法的作用機制可能與降低血清CD44V6、sIL-2R 水平有關(guān)。