瘦素與器官纖維化及創傷后病理性瘢痕形成的關系研究進展

陳曉娟 向小燕

[摘要]瘦素是一種由脂肪細胞分泌的激素，它與器官纖維化、創傷愈合及創傷后瘢痕形成之間存在一些聯系，主要體現在其存在導致器官纖維化、促進創傷愈合及瘢痕形成的可能，國內外學者對此進行了較多的研究，也取得了一些成果。本文旨在對這些成果進行系統的總結。

[關鍵詞]瘦素；器官纖維化；病理性瘢痕；創面修復

[中圖分類號]R619+.6

[文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2016）02-0095-03

瘦素（leptin）是由肥胖基因所編碼的含有167個氨基酸殘基的脂肪細胞分泌的蛋白質類激素，主要由白色脂肪產生，是一種具有多種生物學效應的細胞因子。它對體質量的影響，是通過負反饋于下丘腦核群，產生抑制攝食與增加能量消耗的效應。瘦素除了作用于中樞神經系統外，在外周的影響范圍也極為廣泛，比如涉及生殖、血管再生、免疫、造血、創而愈合等多方而的生理功能。目前的一系列研究也證明了瘦素除了由脂肪組織合成、分泌外，胎盤、胃、骨骼肌、乳腺、大腦及腦垂體等均可合成瘦素。

這些年的研究證實，瘦素可以諉發血管平滑肌及心肌成纖維細胞的增生、肥大；對肝臟纖維化的發生、發展起重要作用；能促進胰腺纖維化的發展；也在腹膜的纖維化發展中發揮了作用；還參與了腎間質纖維化的發病機制。此前的研究表明瘦素這種細胞因子，在多個組織發生增生、肥大及纖維化的過程中，可能起到一個很關鍵性的作用。本文就瘦素與器官纖維化及病理性瘢痕的研究進展作一綜述。

1 瘦素與器官纖維化的研究現狀

1.1 瘦素與肝纖維化

肝纖維化是指肝細胞發生壞死及炎癥刺激時，肝臟內膠原過度沉積，導致肝臟內纖維化異常增生的病理過程。肝臟星狀細胞（hepatic stellate cells，HSC）是肝纖維化發生的關鍵性細胞。

瘦素與肝纖維化的發生發展有密切的關系。研究發現，在肝硬化患者中均可見血清leptin水平明顯升高。在肝臟纖維化過程中，瘦素與肝臟纖維化進展有關，隨著肝臟纖維化程度加重，瘦素的表達也增加。而在2001年，Ikej ima的研究曾首次證實了leptin在肝纖維化形成中起到促進作用，他們發現在小鼠急、慢性肝損傷模型中，一定濃度的外源性leptin能明顯上調a-I型前膠原基因表達，促進TGF-β1以及HSC活化標志a-平滑肌肌動蛋白表達。進而，Honda等的研究則提示leptin還是肝纖維化發生過程中必不可少的因素：他們觀察到先天leptin缺乏的動物很難建立肝纖維化模型，但經注射leptin重組體后，在肝小葉中卻見到了纖維染色，I型前膠原mRNA的表達亦增加。薛秀蘭等研究表明leptin-siRNA抑制leptin表達，阻逆肝纖維化，也證實了leptin的致肝纖維化作用。

leptin的致肝纖維化作用可能主要是通過調節TGF-β1等細胞因子的表達而實現。而TGF-β1是目前最重要的致纖維化的細胞因子，是公認的激活HSC最重要的細胞因子之一。Ikejima等通過實驗研究認為leptin主要表達于HSC，HSC分泌leptin作用于其他非實質性肝細胞如竇內皮細胞，通過上調TGF-β1表達，后者進一步作用于HSC，誘導HSC的增殖、活化，進而促進膠原等細胞外基質的合成和分泌，如此循環反復，而刺激肝纖維化發生，此為leptin分泌的旁分泌環，最終促進了肝纖維化的發生、發展過程。

1.2 瘦素與腎纖維化

瘦素也參與了腎的纖維化發生、發展過程。郭曉晶等發現在大鼠腎小管間質纖維化過程中，血清leptin水平的增高與小管間質纖維化并存。Wolf等]發現leptin能刺激腎小球內皮細胞的增殖，長期予大鼠輸注leptin，大鼠可出現腎臟損傷，腎組織TGF-β1及a-Ⅳ膠原mRNA表達明顯升高，瘦素是導致腎纖維化的一個因素。在對腎小球系膜細胞的研究中，leptin可以增加系膜細胞I型膠原的表達導致系膜硬化。瘦素與腎小球內皮細胞、系膜細胞及間質成纖維細胞瘦素受體結合，瘦素作用于內皮細胞促進其增殖，增加TGF-β1的表達，同時作用于系膜細胞促進其表而TGFβ1Ⅱ型受體的表達，內皮細胞合成的TGF-β1又作用于鄰近的系膜細胞，由于系膜細胞對TGF-β1的敏感性增強，因而大量合成膠原蛋白等細胞外基質，進而引起腎臟纖維化。

1.3 瘦素與肺纖維化

肺臟受損害后，成纖維細胞會分泌膠原蛋白對肺間質進行修補，從而造成肺臟纖維化，是一種病死率比較高的慢性肺疾病。賀兼斌等通過建立肺纖維化動物模型發現肺組織中瘦素蛋白和mRNA表達上調，提示瘦素可能作為炎癥因子和生長因子，直接或間接導致肺纖維化病。矽肺是典型的以肺部彌漫纖維化為主的職業病，裴厚霜等研究發現，矽肺大鼠肺組織瘦素蛋白的表達持續增多，且給予外源性瘦素后，大鼠肺組織代表纖維化程度的羥脯氨酸的含量明顯增多，且與瘦素呈依賴性，表明瘦素參與了矽肺纖維化病理過程。

總的說來，leptin與器官纖維化的發生關系密切。除了肝、腎、肺外，leptin可能還參與了其他器官纖維化疾病的發生、發展過程。雖然目前對其致纖維化的具體機制還沒有完全弄清楚，但大量的研究已揭示了它與TGF-β1的關系。leptin對TGF-β1的調節作用，可能是其發揮致纖維化作用的最重要機制之一。

2 瘦素在創傷愈合中與成纖維細胞的關系

leptin作為新發現的一種蛋白因子，參與了創傷修復過程，可能也是促創傷修復因子家族的一員。因為此前相關研究發現皮膚創而滲出物中leptin及其受體水平增高；leptin受體表達越強則上皮增殖越快；外源性leptin及其受體能顯著促進創傷愈合。同時，外源性leptin不僅能促進瘦素合成功能缺失的ob/ob小鼠的傷口愈合，而且也能加快正常大鼠和小鼠的傷口愈合進程。

成纖維細胞（fibroblast，FB）是主要的創傷修復細胞，在傷后1周內成纖維細胞是創而細胞群中的主要細胞，它合成膠原等蛋白，是細胞外基質的主要成分。而FB含所有類型的leptin受體，并且能合成和分泌leptin；李培兵等通過建立正常大鼠創傷模型和體外培養成纖維細胞，應用外源性瘦素作用于大鼠傷口研究證實瘦素可增強成纖維細胞的增殖及其膠原蛋白的合成，從而直接發揮促進創傷愈合的作用。

以上研究表明，在創傷修復過程中，成纖維細胞可以分泌瘦素，也是瘦素的靶細胞，從而介導了leptin促進創而愈合的過程。

3 瘦素與病理性瘢痕的關系

傷及皮膚真皮的刨傷歷經正常創傷愈合過程中連鎖生物學過程和成纖維細胞增殖性反復修復，以正常瘢痕愈合為最終結局。病理性瘢痕是屬于非正常愈合的瘢痕，包括增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。病理性瘢痕存在的異常纖維化，是過度瘢痕化的結果。病理性瘢痕可出現局部瘙癢、刺痛，不斷長大，質地較硬，可因不斷摩擦或手抓導致破漬形成潰瘍，極少數人可因此發展成瘢痕癌。病理性瘢痕在外觀上可以變形，還可以影響功能的正常活動，在不同程度上影響患者的生活質量。對瘢痕的防治，始終處于不斷的探索階段，目前并沒有完全根治的方法，所以病理性瘢痕一直是整形領域的難點和重點。

近年來國內外學者對病理性瘢痕的發病機制從細胞因子、微循環、免疫、膠原代謝及排列、基因表達、細胞增殖及調亡、血管再生、氧自由基等各方而進行了深入的研究，但是任何一個單一的因素都不能完整解釋病理性瘢痕的發病機制，是多種因素共同作用的結果。目前，學者們普遍認為FB的活化、增殖及膠原產生的增加是瘢痕疙瘩形成和發展的中心環節。

在細胞因子研究方而，TGF-β1被認為是與瘢痕形成關系最密切、最具有代表性的重要細胞因子。TGF-β1具有復雜的生物學功能，在成纖維細胞中，TGF-β1刺激細胞外基質膠原蛋白的合成與沉積，抑制膠原酶的產生，并能增加膠原酶抑制劑含金屬蛋白酶（TIMPI、II）和a巨球蛋白的組織抑制劑的產生。TGF-β1還是成纖維細胞和單核細胞的有效趨化劑，TGF-β1這些作用有利于損傷修復，但也有刺激傷口成纖維細胞異常增殖及膠原蛋白過量沉積等的作用，從而導致病理性瘢痕的形成。大量的實驗充分證實TGF-β1參與了病理性瘢痕的發病。在瘢痕疙瘩中，TGF-β1的濃度明顯增高，且成纖維細胞對TGF-β1的敏感性亦顯著增高。修復后期創而局部應用TGF-β1的中和抗體，能有效地減少瘢痕的形成；在動物創而局部應用mRNA反義寡核苷酸，可競爭性地達到抑制TGFβ1基因表達，改善瘢痕。

綜上所述，病理性瘢痕是一種皮膚纖維化疾病，與所有器官纖維化疾病一樣，經歷了修復和過度修復的病理過程，以膠原等細胞外基質過度沉積為共同的病理表現。安英華等通過對兔耳增生性瘢痕模型局部及注射瘦素抗體后TGF-βImRNA表達量明顯下降，組織病理檢查發現成纖維細胞數量明顯減少，提示增生性瘢痕的發生可能與瘦素有關。近來的研究發現，瘦素在增生性瘢痕及瘢痕疙瘩中的表達均增高，尤以后者增高明顯，因此病理性瘢痕的發生，可能與瘦素的促進有關，目前具體機制需要進一步研究證實。