關于建立疫苗臨床試驗嚴重不良事件倫理審查機制的探討

蔡慧媛，龐　玲（江蘇省疾病預防控制中心，江蘇　南京　210009，huiyuancai@126.com）

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關于建立疫苗臨床試驗嚴重不良事件倫理審查機制的探討

蔡慧媛，龐玲*
（江蘇省疾病預防控制中心，江蘇南京210009，huiyuancai@126.com）

〔摘要〕疫苗因其產品特性和受試人群的特殊性，對其臨床試驗的安全性要求較高，嚴重不良事件的發生與受試者權益緊密相關。通過對疫苗臨床試驗SAE報告現狀進行分析與討論，試圖探索適合疫苗臨床試驗SAE倫理審查的機制。

〔關鍵詞〕疫苗臨床試驗；嚴重不良事件；審查機制

疫苗作為預防用生物制品，因其產品特性和受試人群的特殊性，通常以健康人群作為受試對象，尤其是健康兒童和嬰幼兒［1］。根據《疫苗臨床試驗技術指導原則》的要求，考慮到疫苗的類型、疾病指征和目標人群的不同，為提供可靠的安全性數據，注冊前的隨機對照試驗較合適的樣本量是5000人以上［2］。因此，相對于藥物臨床試驗，疫苗臨床試驗的倫理挑戰更大，要求更高。尤其是對疫苗臨床試驗過程中不可避免發生的各級各類不良反應與不良事件，如何進行有效、及時的倫理審查，盡量避免因疫苗接種給受試者造成傷害，并盡可能將傷害最小化、受益最大化，是倫理審查委員會面臨的一項重大挑戰。

1　某機構SAE報告情況

1.1SAE發生數統計

某疫苗臨床試驗機構2012-2013兩年間，共進行了21個疫苗臨床試驗研究。分別為預防人乳頭瘤病毒感染、手足口病、乙肝的疫苗項目各3個；預防甲肝的疫苗項目2個；預防流感、肺炎、百白破、狂犬病、Hib感染、戊肝、腦膜炎的疫苗項目各1個，主要為疫苗Ⅲ期臨床試驗。

在發生的555例SAE中，可能有關的事件占SAE總數的0.9%（5/555），可能無關的事件占SAE總數的29.4%（163/555），無關的事件占SAE總數的69.7% （387/555）。

表1　以兒童為受試對象的疫苗臨床試驗SAE報告情況

表2　以成人為受試對象的疫苗臨床試驗SAE報告情況

1.2報告事件情況

根據表1和表2分析，以兒童為受試對象的疫苗臨床試驗報告的SAE，以呼吸系統疾病、手足口病、泌尿系統疾病和消化系統疾病為主，這與兒童常見病中呼吸系統發病、腸炎發病率較高基本一致。其中發生的55例手足口病，經揭盲證實均發生在臨床試驗對照組。以成人為受試對象的疫苗臨床試驗報告的SAE，以育齡婦女相關疾病、意外傷害及消化系統疾病為主，均與疫苗接種無關。

2　分析與討論

藥物臨床試驗的受試者是研究藥物適用的病人，只有找到合適的病人研究方可開展，研究往往在多個中心進行，一個中心的受試對象數量一般有限，完全可以采用在臨床中心住院開展的模式，故一旦發生SAE即刻獲知，一般不存在時效性問題。倫理審查委員會的通常做法是：對程度或概率/范圍在預期范圍內且不影響研究風險受益比的預期嚴重不良事件由主審委員快審；對程度或概率/范圍發生改變的預期嚴重不良事件、非預期嚴重不良事件和影響研究風險受益比的非預期不良事件采取會議審查方式；對緊急事件（如果推遲審查，可能給公共利益帶來不良影響等）、非預期嚴重不良事件、危及生命問題、終止研究的決定、其他重大事件等采取緊急會議審查方式［3］。與藥物臨床試驗不同，疫苗臨床試驗是基于大樣本量的群體試驗，一項研究往往集中在某個或某幾個地區的若干個鄉鎮進行，受試對象均為健康者，疫苗注射后的隨訪觀察時間、觀察地點分散，周期較長。因而SAE的發現、上報往往是滯后的，大多由不良事件調查員在隨訪時發現，發現時大多處于終結狀態，且結論往往是研究者結合其他相關機構（如醫院、公安部門）的診斷說明綜合判定得出。所以對疫苗臨床試驗中SAE審查的意義更多的是保證該受試者得到合理的醫療和補償，及時進行跟蹤審查，掌握定期安全性分析報告情況，以保護其他受試者避免遭受同樣的傷害。

目前國際社會公認的藥品不良事件的定義為：指患者或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的不良醫學事件，但并不一定與治療有因果關系。根據國家食品藥品監督管理總局《疫苗臨床試驗質量管理指導原則（試行）》第十九條的規定［4］，倫理委員會有責任掌握整個臨床試驗過程中SAE的發生與處理情況，并對其進行跟蹤審查。結合《疫苗臨床試驗質量管理指導原則（試行）》第二十條的規定［4］，筆者總結現行制度要求上報的不良事件包括SAE和非預期嚴重不良反應。如果對每例SAE（至少報兩次，首次報告和總結報告）均收到即審，如參考前述數據，倫理審查委員會一年要審555次，按照該中心倫理審查委員會現有人員配置，具有醫學專業背景的委員8人，平均每人需審69.3次，大大增加了委員的工作量。從表1數據也可以看出，如前文所報告的數據，研究者與申辦者判定為無關的SAE占SAE總數的69.7%，對于這部分事件，研究者與申辦者有充分且合理的理由判定其與研究疫苗無關。根據表1、表2對不同受試人群SAE的匯總，均為非預期事件，且兒童組報告事件中呼吸系統疾病與消化系統疾病在普通兒童中發病率也較高，為受試兒童非特異性疾病，筆者認為此類事件基本可以判定與研究疫苗無關，初步認為未給受試者帶來額外的試驗傷害。

3　審查機制探索

通過上述數據和分析、討論，筆者認為SAE審查的關鍵可以歸納為審查時限、審查形式和審查要點。

3.1審查時限和審查形式

對于研究者判定為與疫苗無關的非致死或致殘SAE，可以每月進行一次集中快審，優先選擇原方案主審委員進行審查。審查結論在下次審查會議上報告。如主審委員認為有必要提交會議審查，則轉為會議審查。這樣既能提高倫理委員會的工作效率，也達到了對SAE進行跟蹤審查、切實保護受試者利益的目的。

對于研究者判定為與研究疫苗無關的致死或致殘SAE和發生率增高的預期不良反應，倫理審查委員會辦公室收到后，立即送原方案主審委員進行快審，除主審委員認為有必要提交會議審查的SAE外，其余SAE的審查結論均在下次審查會議上報告。

對于研究者判定為與研究疫苗有關或者可能有關的SAE以及非預期的嚴重不良反應，倫理審查委員會辦公室收到后，立即送兩位原主審委員進行快審，并于當月審查會議進行會審。如主審委員認為情況緊急，事件嚴重危害受試者安全和權益，可能影響研究的風險受益比，需要采取緊急措施，應召開緊急審查會議進行審查。

3.2審查要點

3.2.1不良事件的判斷。

①根據《疫苗臨床試驗技術指導原則》中關于SAE的定義可知，疫苗臨床試驗中的SAE是指臨床試驗過程中發生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件［2］。其程度的判斷可分為輕度、中度、重度、危及生命。短時間的不適（48小時以內），無需醫療的可判斷為輕度；輕度到中度限制日常活動，不需要或只需要少量的醫療干預判斷為中度；顯著地限制日常活動，需要日常生活照顧，需要醫療，可能需要住院的判斷為重度；極度限制日常活動，顯著地需要日常生活照顧，需要醫療和住院的判斷為危及生命。

②疫苗臨床試驗是針對健康人群開展的，研究中不良事件的產生可能有兩方面的原因：一是試驗疫苗或試驗程序；二是與研究本身無關的其他情況，如基礎疾病的病史、合并治療等替代原因。對因果關系的評估可結合以下三點進行綜合判斷：一是以往對于注射該類制劑觀察到了性質相似的反應；二是關于相似類型的制劑，文獻中已報告了相同事件；三是事件在時間上伴隨研究疫苗的接種而出現，在研究疫苗的再次接種后再次出現。不良事件與研究是否有關常常是難以下定論的。美國OHRP指南建議將“可能”定為確定不良事件與研究是否有關的重要界限。據此，凡判斷為“肯定”“很可能”“可能”的均為“與參加研究有關或可能有關”［5］。

③SAE是否為非預期事件，筆者建議可以參考OHRP 2007年發布的Guidance on Reviewing and RePorting UnanticiPated Problems Involving Risks to Subjects or Others and Adverse Events提出的3條標準：性質、嚴重程度或發生率的非預期；與參加研究有關或可能有關；讓受試者或他人面臨更大的風險。臨床試驗過程發生同時符合以上三條標準的事件即認定為非預期事件［6］。

3.2.2審查要素。

①SAE是否影響研究預期風險與受益的判斷。

②受傷害的受試者的醫療保護措施是否合理；是否立即組織了現場急救，并通過“綠色通道”獲得了及時合理的后續治療。

③其他受試者的醫療保護措施是否合理。是否以均等的機會獲得醫療優先權，比如參加了該臨床研究，即享有通過“綠色通道”獲得優先治療的權利。

④是否需要修改方案或知情同意書?；谝呙缗R床試驗與藥物臨床試驗的諸多不同特點，把藥物臨床試驗中嚴重不良的倫理審查方式機械地應用于疫苗臨床試驗中嚴重不良事件的倫理審查，不僅不符合實際操作的需求，還增加了倫理審查委員會的工作量，易使SAE審查工作流于形式。倫理審查的最終目的還是為了保護受試者的安全，滯后的SAE審查只能起到警醒作用，更重要的是事前的監管和防范。隨著疫苗臨床試驗在中國的快速發展，我國擁有完全自主知識產權的疫苗產品也即將進入市場，為防止存在重大安全隱患的疫苗產品流向市場［7］，倫理審查委員會必須加強對疫苗臨床試驗過程中SAE的跟蹤審查和監管，只有保證試驗科學、安全和有效地開展，才能確保受試者的權益得到保障，確保研究質量。

〔參考文獻〕

［1］張蓉.疫苗臨床試驗的特點及現場檢查中的關注點［J］.中國醫藥導刊，2013，15（10）：1739 -1740.

［2］國家食品藥品監督管理總局.疫苗臨床試驗技術指導原則［Z］.2004.

［3］熊寧寧.藥物臨床試驗嚴重不良事件的倫理審查［C］//第五屆全國臨床毒理學術會議2008藥物警戒與臨床用藥安全專題研討會資料匯編，2008.

［4］國家食品藥品監督管理總局.疫苗臨床試驗質量管理指導原則（試行）［Z］.2013.

［5］汪秀琴，熊寧寧.臨床研究不良事件的倫理審查［J］.中國新藥雜志，2010（15）：1299-1301.

［6］US OHRP.Guidance on reviewing and rePorting unanticiPated Problems involving risks to subjects or others and adverse events［S］.2007.

［7］高榮.關于加強我國疫苗臨床試驗監管的思考（下）［J］.中國新藥雜志，2013，22（1）：23-29.

〔修回日期2015-11-03〕

〔編輯吉鵬程〕

The ExPloratlon of SAE Ethlcal Revlew M echanlsm ln Vacclne Cllnlcal Trlals

CAIHuiyuan，PANG Ling
（Center for Disease Control and Prevention of Jiangsu Province，Nanjing 210009，China，E-mail：huiyuancai@126.com）

Abstract：The vaccine clinical trials require high security because of the Product features and the sPecial na_ ture of the subjects.The occurrence of SAE（Serious Adverse Event）is closely related to subjects'rights and inter_ ests.The aim of the Presentwas to exPlore the ethical review mechanism through analyzing and discussing the cur_ rent situation of SAE rePorted in vaccine clinical trials.

Key words：Vaccine Clinical Trials；SAE（Serious Adverse Event）；Review Mechanism

〔收稿日期2015-08-27〕

〔中圖分類號〕R-052

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1001-8565（2016）01-0014-03