胃腸激素與糖尿病胃輕癱發病機制的關系研究進展

劉曉娜，吳興全，王富春

(長春中醫藥大學，長春130117)

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胃腸激素與糖尿病胃輕癱發病機制的關系研究進展

劉曉娜，吳興全，王富春*

(長春中醫藥大學，長春130117)

摘要：糖尿病胃輕癱(DGP)發生的根本原因是胃腸功能紊亂，胃腸激素是調節胃腸運動的重要因素。血漿和胃組織中胃腸激素含量變化在糖尿病胃動力障礙的發病中發揮重要作用。現已證實，胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、生長抑素(SS)、血管活性腸肽(VIP)、P物質(SP)等在消化道運動功能調節方面起重要作用。探索胃腸激素與DGP發病機制，胃腸激素與DGP病程關系，可為DGP的治療提供理論依據。

關鍵詞：胃腸激素；糖尿病胃輕癱；發病機制

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糖尿病胃輕癱(DGP)發生的根本原因是胃腸功能紊亂，胃腸激素是調節胃腸運動的重要因素。目前，某些胃腸激素水平的測定已作為疾病診斷的指標之一。近年來研究表明，胃腸道可分泌多種多肽類激素，在調節胃腸運動中起著重要作用，其中胃動素、胃泌素、生長抑素、胰高血糖素和腸血管活性肽等多種胃腸激素與胃排空有關。血漿中胃動素和胃泌素增加可以促進胃排空，而生長抑素、膽囊收縮素和胰高血糖素、腸血管活性肽對胃排空有抑制作用。

1胃動素

早在90年代就發現，胃動素是調節胃腸運動的主要激素，并且能選擇性引起消化間期移行復合運動(MMC)Ⅲ相的強烈收縮，促進胃排空。其指標異常所產生的病理效應[1-2]，會出現胃運動功能障礙，如早飽、腹脹、納呆、大便溏、嘔惡等癥狀。DGP 患者因胃排空延遲使胃動素代償性釋放而導致其在血漿中的水平較正常對照組顯著升高。陸學工等[3]研究表明，半夏瀉心湯治療糖尿病胃輕癱后，胃排空率顯著提高，糖化血紅蛋白和胃動素顯著降低，初步證實半夏瀉心湯治療DGP療效顯著，機制可能與降低糖化血紅蛋白和胃動素水平有關。通過降低糖尿病胃輕癱大鼠血液中胃動素(MOT)的含量，發現胃腸動力障礙模型動物胃排空速率加快，胃內容物殘留率降低，小腸推進百分比增加，因此推測，此與胃腸動力障礙模型動物血漿及胃、腸組織勻漿中胃動素水平顯著升高有關，與胃竇及空腸胃動素陽性物質的表達明顯增加有關[4]。郭瀟等[5]研究表明，使用加味枳實消痞湯聯合枸櫞酸莫沙必利片治療DGP患者后，其臨床癥狀和胃排空率均有不同程度的改善，作用機制可能是通過調節DGP患者MOT、GAS、SS的含量，改善MOT活性及減輕MOT抵抗，防治高GAS血癥的發生而達到。因此，血漿胃動素升高與胃輕癱的發病有一定關系，以胃動過緩明顯增加、正常節律減少為特征的胃電圖異常可評估胃輕癱的嚴重程度[6]。并且糖尿病患者固體胃排空時間與MOT水平存在正相關關系。

2胃泌素

降低糖尿病胃輕癱大鼠血液中胃泌素(GAS)的含量，可促進其胃排空作用[7]。生理量的胃泌素(GAS)除可引起胃酸分泌外，對胃的運動有中等程度的刺激作用，而高GAS血癥則抑制胃的運動，糖尿病伴自主神經病變患者常出現高GAS血癥[8]。王春等[9]研究表明，莫沙必利治療糖尿病胃輕癱療效確切的機制與促進體內胃腸激素MTL和GAS釋放、調節血漿胃腸激素的水平及功能紊亂密切相關。傅克模等[10]研究表明，香砂六君子湯治療糖尿病胃輕癱療效確切的機制是抑制胃動素和胃泌素的分泌，從而加快了胃腸道運動。馬剛等[11]研究表明，用α-硫辛酸和依托比利聯合用藥治療DGP患者，能有效改善胃輕癱癥狀，提高胃排空率，治療后胃泌素、胃動素的下降更為明顯，可能是與聯合用藥調節了胃腸激素尤其是胃動素和胃泌素水平，改變了胃腸運動有關。

3P物質

研究[12]發現，通過促進胃組織SP的表達釋放可改善糖尿病大鼠延遲的胃排空。吳波等[13]應用放免疫法對對照組(32例)，單純糖尿病組(43例)及糖尿病胃腸病變組(38例)血漿中的P物質進行測定。結果：3組病例血漿中的P物質含量分別為(53．86±8．2) ng/mL，(22．35±5．4)ng/mL，(9.96±6．8)ng/mL，3組間差異有統計學意義(P<0．01)，認為P物質與糖尿病病程呈負相關。El-SalhyM等也印證糖尿病大鼠胃竇部腸神經系統的 P 物質明顯減少，從而導致胃竇蠕動減慢，胃竇-十二指腸協調運動失常[14-15]，并且P物質能通過離體培養的ICC細胞膜上的NK1受體誘導ICC的內向電流，并調節ICC的起搏電流，所以胃腸道的P物質可影響ICC活動，進一步促進胃腸動力[16]。

4生長抑素

生長抑素(SS)在外周系統中可抑制胃張力性收縮、抑制胃腸運動、抑制胃固體排空、抑制胃酸分泌等[17]。吳慧萍等[18]通過測定DGP患者的生長抑素水平，了解SS分泌時相的特點。結果正常對照組生長抑素分泌峰出現在30～60 min，而糖尿病組和糖尿病胃輕癱組在60～120 min，且下降平緩，認為生長抑素分泌異常可能是DGP發病的重要原因之一。朱瑞平等[19]研究發現，老年2型糖尿病患者存在胃運動功能障礙，推測胃液體排空延遲與生長抑素分泌下降有關。李秀紅等[20]研究認為，電針可使DGP大鼠血清中的SS及胃竇組織中MOT顯著上升，血清中MOT和胃竇組織中的SS相應下降，從而可以改善DGP大鼠血中高胃動素和高生長抑素狀態。卜仁梅等[21]研究發現，莫沙必利聯合半夏瀉心湯治療DGP可以降低血清MTL水平，升高血清SS水平，糾正并調節胃腸激素紊亂，促進胃蠕動功能恢復，從而加快胃排空。

5膽囊收縮素

莫劍忠等[22]已經證實膽囊收縮素是胃排空的生理性抑制因子。BUCCERI等[23]研究表明糖尿病患者空腹及餐后血漿CCK水平均顯著降低，與糖尿病慢性并發癥如胃腸排空障礙密切相關。膽囊收縮素抑制胃排空的作用在胃的遠端部位，膽囊收縮素的增多與胃排空減慢顯著相關[24]。膽囊收縮素的作用途徑可分為2種[25]：外周作用途徑，CCK可抑制胃的排空，產生飽腹感抑制攝食行為。研究發現，無論生理劑量或藥理劑量的CCK都能抑制進食前后的胃排空活動，且濃度與胃排空率呈反比關系[26]；中樞作用途徑，可通過中樞系統抑制胃排空，如向腦杏仁核注入CCK-8可降低胃內壓，減慢胃排空。研究人員向腦內不同的區域注射CCK-8,發現通過向孤束核和下丘腦下部注射CCK-8可抑制進食量。APPLEYARD等[27]也從電生理學試驗方面證實,向腹腔注射CCK-8可激活孤束核內的阿片促黑色素原(POMC)，破壞POMC可引起食欲旺盛，POMC是外周飽腹感傳入中樞的樞紐。

6胃促生長素

胃促生長素(Ghrelin)也稱胃動素相關肽，在糖尿病胃輕癱中的作用與病程階段、血糖水平有直接關系。林亞平等[28]研究表明，電針足三里等穴后，可促進DGP大鼠胃腸運動，其作用機制可能與上調Ghrelin Mrna、GH-SR mRNA在胃竇部的表達有關。短期血糖升高可能通過抑制胃組織Ghrelin的表達參與了胃排空延遲的發生；而長期高血糖可能通過促進Ghrelin的表達、釋放來增加攝食、維持能量平衡[29]。

7其他胃腸激素

胰高血糖素(GLU)PG：具有促進胰島素分泌，刺激生長抑素釋放，抑制胃酸產生與延長胃排空等生理功能，它可能在抑制胃排空的機制中發揮重要作用。有學者論證，2型糖尿病發病是胰高血糖素帶動胰島素分泌的結果。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)可能直接或者通過下調血漿ghrelin水平或降低下丘腦中ghrelin/obestatin比值參與延遲胃排空[30]。DGP病人胃排空延遲可能與空腹及餐后30 min血漿GLP-1水平升高有關。

5-羥色胺(5-HT)：錢秋海等[31]觀察藥物對四氧嘧啶糖尿病胃輕癱模型大鼠5-羥色胺2A受體的影響，發現5-HT2A受體含量的增高是糖尿病胃輕癱的重要原因之一。胃腸道的β2-腎上腺素能受體與5-羥色胺受體的數量在糖尿病胃腸功能紊亂時發生了改變，這種改變很可能是糖尿病胃腸功能紊亂的發病基礎[32]。

血管活性腸肽(VIP)：He CL等[33]報道糖尿病胃病患者胃腸血管活性腸肽減少。通過對糖尿病大鼠模型離體胃竇平滑肌自發性收縮運動的研究，觀察血管活性腸肽(VIP)在糖尿病胃動力障礙中的作用。發現糖尿病組血漿中VIP增加;胃竇組VIP無變化，且血漿VIP與胃運動指標呈負相關[34]。

胰多肽(pp)：CHRISTINE等[35]研究胰多肽對糖尿病胃輕癱患者胃排空的影響，對10例需要胰島素的糖尿病胃輕癱患者注射2 h生長素釋放肽，然后計算胃排空率，在肽水平進行了方差分析測定。認為生長素在10例中有7例增加胃的排空。

8結語

綜上所述，隨著分子生物學和細胞學的迅速發展，為深入探討糖尿病胃輕癱分子水平演化過程和細胞生物學效應提供了條件。現已證實，胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、生長抑素(SS)、血管活性腸肽(VIP)、P物質(SP)等在消化道運動功能調節方面起重要作用。上述胃腸激素又稱為腦-腸肽(Brain gut peptide)，還被發現存在于中樞神經系統，神經病變是DGP發病機制另一個重要方面。因此深入探索胃腸激素在DGP發病機制中的作用可為DGP的治療提供理論依據。

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Gastrointestinal hormones and pathogenesis of diabetic gastroparesis

LIU Xiaona,WU Xingquan,WANG Fuchun*

(Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130117,China)

Abstract：Root causes of diabetic gastroparesis (DGP) occurring gastrointestinal dysfunction,gastrointestinal hormones are an important factor in regulating gastrointestinal motility.Plasma and stomach tissue changes of gastrointestinal hormone content plays an important role in the pathogenesis of diabetic gastric motility disorder.In order to understand the pathogenesis of gastrointestinal hormones on DGP mechanisms and relations were developing in the course of this review.

Keywords：gastrointestinal hormones;diabetic gastroparesis;pathogenesis

(收稿日期:2015-01-28) 2015-10-09)

文章編號：2095-6258(2016)01-0209-04

中圖分類號：R255.4

文獻標志碼：A

*通信作者：王富春，電話-(0431)86172224，電子信箱-fuchengwang420@126.com

作者簡介：劉曉娜(1984-)，女，博士，講師,主要從事特定穴效應與臨床研究。

基金項目：國家重點基礎研究發展計劃(“973”計劃)資助項目(2014CB543100)。

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2016.01.072