硬化性胃癌的臨床病理特點及診治進展*

王忠俊 綜述，畢建威 審校

(第二軍醫大學長海醫院胃腸外科，上海 200433)

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·綜述·

硬化性胃癌的臨床病理特點及診治進展*

王忠俊 綜述，畢建威△審校

(第二軍醫大學長海醫院胃腸外科，上海 200433)

硬化性胃癌；Borrmann Ⅳ型胃癌；臨床病理特點

硬化性胃癌(Scirrhous gastric cancer,SGC)，又叫Borrmann Ⅳ型胃癌、彌散浸潤性胃癌、皮革胃等，是胃癌中的一種特殊類型，以胃壁彌散性增厚、變硬為特征，癌細胞廣泛浸潤并伴隨間質高度纖維化，組織學類型以低分化腺癌、印戒細胞癌較為常見。此型胃癌易較早發生腹膜轉移和淋巴結轉移，惡性程度高，預后不佳[1]。硬化性癌早在19世紀初就被人們所認識。1819年，日本學者Laennec就提出Squirrhe(硬質)癌的類型；1838年，德國學者Müller將硬化性的單純癌、纖維性癌劃分為硬化性癌；隨后，德國著名病理學家Aschoff于1923年在胃癌的分類中(4種類型)，將硬化型癌作為單獨一型[2]；1926年，德國病理學家Borrmann將胃癌大體分型分為4型，并將SGC定義為Borrmann Ⅳ型胃癌；2011年，日本胃癌處理規約第3版在以往4型的基礎上，又新增2型，即將早期胃癌歸為Borrmann 0型，而將不屬于其他類型的統一歸為Borrmann Ⅴ 型[3]。近年來，胃癌因診斷、治療手段的進步，患者生存率得到明顯改善。特別是胃癌的早期診斷、標準的D2根治手術及輔助放射、化學藥物治療等的應用，使得患者的5年生存率得到極大的提高。盡管如此，對于SGC治療效果卻并不滿意，其5年生存率依然極低[4]。

1　SGC的臨床病理學特點

根據目前大多數的研究觀點[5-6]，SGC的臨床病理學特點主要有：(1)常見于年輕女性；(2)組織學類型以低分化腺癌、印戒細胞癌較為常見；(3)較其他類型胃癌生長快，較早發生腹膜轉移；(4)根治性手術切除率較低，且常需行全胃切除；(5)較少發生肝轉移；(6)預后較其他類型差。

根據各國研究報道，SGC在所有胃癌中占比約10%。韓國學者An等[5]報道其單位于1995～2005年一共收治4 191例原發性胃癌患者，其中SGC 555例(13.2%)。作者分析發現，與其他各型比較，SGC在性別、腫瘤位置、腫瘤大小、手術方式、手術治愈性、浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移、腹膜轉移及分期上都有明顯差別。5年生存率分析顯示，SGC的5年生存率為27.6%，而其他類型胃癌的5年生存率則為61.2%。對各個分期的5年生存率分別分析顯示，SGCⅠb期、Ⅱ期、Ⅲa期、Ⅲb期及Ⅳ期5年生存率分別為61.0%、49.8%、36.4%、15.2%和10.2%，其他類型胃癌則分別為88.8%、76.1%、55.1%、38.5%和20.1%，差異均有統計學意義。作者同時還對影響預后的因素做了分析，結果表明，手術范圍、Borrmann分型、分期、輔助化學藥物治療均是影響預后的獨立危險因素，而性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤大小、組織學類型、Lauren分型與其他類型胃癌比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

阿拉騰寶力德等[6]回顧性分析205例SGC患者的臨床資料，結果顯示，此型胃癌年輕女性發病率明顯增加，腫瘤較大，呈彌散、浸潤性生長，組織學類型以低分化腺癌多見，較早發生漿膜及淋巴系統侵犯，患者診斷時常已屬晚期，手術方式以全胃切除為主。患者總的1、3、5年生存率分別為57.9%、23.0%、13.5%。手術患者的R0切除率為53.2%。單因素分析顯示腫瘤部位及大小、腹腔積液、TNM分期、胃切除范圍、淋巴結清掃程度、聯合臟器切除及淋巴管癌栓等與患者預后顯著相關。多因素分析顯示TNM分期、腫瘤殘留、胃切除范圍及淋巴管癌栓是影響患者預后的獨立因素。韓國學者Yook等[7]對4 063例胃癌患者的臨床病理特征進行了分析，其中SGC有370例，占9.0%，其男女比例為1.23∶1.00。該研究顯示SGC好發于年輕女性，易侵犯漿膜，較早淋巴結轉移和腹膜轉移。其總體的5年生存率為24.3%。而對其接受根治性手術與未接受根治性手術的生存率對比分析顯示，手術組5年生存率(38.4%)明顯優于非手術組(4.5%)。預后分析則顯示腫瘤位置及分期是影響預后的獨立危險因素。

王振興[8]回顧性分析2003～2011年天津醫科大學腫瘤醫院收治的3 578例胃癌患者(SGC 136例)的臨床病理特征及影響預后因素。結果顯示，該型胃癌患者發病男女比例并無特殊，以中年患者居多，患者早期往往因癥狀不明顯而延誤診治，患者就診時絕大部分已屬Ⅲ、Ⅳ期。組織分化程度主要以低分化為主，且腫塊范圍較大，惡性程度高，易較早發生腹膜及淋巴結轉移。對預后分析顯示，TNM分期、淋巴結清掃范圍、術后是否化學藥物治療及軟組織是否受影響是影響預后的危險因素，而性別、年齡、腫瘤侵犯部位及Borrmann分型對患者的預后影響不明顯。

2　SGC的診斷

與其他型胃癌相比，SGC在診斷上目前并沒有特殊的診療手段，仍依靠胃鏡下病理活檢確診，然后行腹部增強CT評估患者分期，并選擇性行上消化道鋇餐造影、超聲內鏡、PET-CT、腫瘤標志物等方式進行全面評估。但如前所述，由于SGC獨特的臨床病理特點，如：(1)其胃壁廣泛增厚、變硬，因此胃黏膜面往往無明顯的隆起或凹陷性病變，故常規的胃鏡檢查很難發現異常；(2)癌組織主要起源并生長于黏膜下層，因此黏膜層往往癌細胞陰性，故病理活檢很難發現；(3)即使胃鏡活檢能明確診斷，往往會低估其分期，而選擇錯誤的治療方式。鑒于以上原因，內鏡下活檢常常出現假陰性的情況，因此SGC常常出現漏診或誤診。因此大部分患者在明確診斷時，往往已處于晚期，大多已發生腹膜或遠處轉移，失去根治性手術切除機會，從而延誤治療。再加上此型胃癌的分化程度差，腫瘤進展快，預后極差。

2.1胃鏡及活檢有文獻報道，早期SGC內鏡下常有以下特點[2]：(1)胃黏膜可見褪色改變，且褪色病變黏膜間可見白苔或紅斑；(2)巨大的胃黏膜表面可見顆粒狀改變。而進展期SGC常有如下特點：(1)胃腔僵硬狹小，胃壁蠕動差，充氣或水胃壁伸展度差；(2)若胃黏膜水腫時，其皺襞粗大；(3)胃黏膜廣泛出血糜爛。目前研究顯示，SGC的胃鏡檢出率不足70.0%，很多病例因內鏡及活檢的假陰性而延誤診治[9]。鑒于胃鏡下活檢的低檢出率，對于Borrmann Ⅳ型胃癌的診斷急需更有效的診斷方式。

2.2腹部CT掃描腹部增強CT掃描是目前胃癌評估及分期判斷的主要手段之一，CT下不但能發現胃壁僵硬增厚、胃腔狹小、病灶強化等局部表現，還可以發現胃周淋巴結情況及遠處轉移情況，可相對準確地判斷患者術前分期，是目前極為有效的手段。韓國學者Kim等[10]的一項研究對比分析了CT和內鏡對SGC診斷準確率，該項研究一共納入了59例SGC患者，研究結果顯示，CT診斷準確率明顯高于胃鏡[74.6%(44/59)vs. 44.1%(26/59)]。但CT作為一種間接征象，目前還不能作為確診依據，只能作為一種輔助的診斷參考及評估手段，因此其對SGC診斷價值尚需大規模多中心的臨床試驗進一步驗證。

2.3上消化道鋇餐造影上消化道鋇餐造影作為一種傳統的診斷手段，其對胃癌的診斷價值有限。但由于SGC特有的臨床病理特點，上消化道鋇餐造影對其診斷顯現出獨特的診斷價值。韓國Park等[11]回顧性比較上消化道鋇餐造影與內鏡對SGC的診斷準確性，一共分析了72例經術后病理證實為SGC病例。結果顯示，術前內鏡組正確診斷者為28例(39.0%)，而上消化道鋇餐造影組正確診斷者為44例(61.0%)，上消化道鋇餐造影的診斷準確性明顯高于內鏡。但同CT一樣，上消化道鋇餐造影同樣是一種間接征象，不能作為確診依據，只有在其他診斷有困難時，才考慮選用。因此其對SGC診斷價值仍需進一步評估。

2.4其他診斷方式北京腫瘤醫院的一項關于彌散加權磁共振成像(DWI)對SGC診斷價值的研究顯示，SGC的DWI表現為特殊的“三明治”征象，因此DWI對診斷困難的SGC有一定診斷價值[12]；超聲內鏡作為一種新興的診斷手段，其對胃癌的術前分期具有重要作用。由于SGC特征性的表現，超聲內鏡對其診斷上顯現特有價值；正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)近年來應用越來越多，其對胃癌的診斷具有一定的價值，同時也能發現全身轉移情況，對臨床診治具有重要指導意義，但由于價格高昂，限制了其廣泛應用；腫瘤標志物檢查因為特異性和敏感性均較差，不能成為診斷依據，臨床上僅作為診斷線索及隨訪參考。

3　SGC的治療

胃癌的總治療原則同樣適用于SGC。但由于此型胃癌獨特的臨床病理學特點，治療效果極不理想。近年來，胃癌因診斷、治療手段的進步，患者生存率得到明顯改善。特別是胃癌的早期診斷、標準的D2根治手術及輔助放射、化學藥物治療的應用，使得患者的5年生存率得到極大的提高。但SGC患者的5年生存率依然很低，根據各國學者報道，其5年生存率不到20.0%[13]。迄今為止，對于SGC治療經驗基本都是來自小樣本的回顧性分析甚至是個案報道，缺少多中心大樣本的隨機對照研究，因此沒有高級別的證據供參考。

3.1手術治療近年來的研究顯示，外科手術仍然是治療SGC的最有效手段。為了延長SGC患者的生存期，有外科醫生嘗試進行更徹底的根治性手術[14]，如行全胃切除聯合胰體尾、脾臟、膽囊、部分橫結腸及左側腎上腺等手術方式，他們報道擴大的根治性手術方式能明顯改善Ⅲ期SGC患者的生存率，但對Ⅳ期患者的生存率影響不大，但他們研究顯示，擴大手術方式明顯增加了術后并發癥的發生率，如術后胰漏發生率為30.0%，而對照組為19.0%。因此他們認為，為提高SGC患者的生存率，需要嘗試新的治療理念；據韓國Yook等[7]報道，對于伴有腹膜轉移的患者，聯合腹膜切除組中位生存期為11個月，比未切除組(7個月)長；Nazli等[15]回顧性分析121例SGC患者術后生存率顯示，對于同一分期患者，是否R0切除是影響生存率的最重要原因。

3.2輔助化學藥物治療近年來大量的臨床研究已經證實，術前新輔助化學藥物治療及術后輔助化學藥物治療能使胃癌患者明顯獲益[16-17]。但這些臨床試驗對象主要是一般的胃癌患者，針對SGC患者的研究僅有少數報道。Yamashita等[1]的一項回顧性分析顯示，SGC患者術后長期S-1單藥口服化學藥物治療能明顯改善患者預后；中國Sun等[18]通過臨床對照實驗評價聯合多西他賽、順鉑、5-FU、四氫葉酸方案應用于SGC患者的安全性及有效性。納入病例數為術前輔助化學藥物治療組29例，單純術后化學藥物治療組26例。結果顯示，術前輔助化學藥物治療組完全緩解率為10.3%，部分緩解率為48.3%，穩定率為20.7%，進展率為20.7%；而單純術后化學藥物治療組總反應率為42.3%，完全緩解率為7.7%，部分緩解率為4.6%。該研究顯示，該聯合方案能明顯提高患者手術切除率，改善預后，且耐受好；日本學者Oshima等[19]回顧性分析對SGC患者采用S-1+順鉑方案新輔助化學藥物治療及術后序貫化學藥物治療的有效性，患者分為3組，其中29例為未行新輔助化學藥物治療且術后行傳統化學藥物治療組，20例為接受4個療程低劑量5-FU+順鉑方案新輔助化學藥物治療及術后相同方案序貫化學藥物治療組，44例為接受2個療程S-1+順鉑方案新輔助化學藥物治療及術后序貫化學藥物治療組。結果顯示，S-1+順鉑方案組的化學藥物治療反應率及總體生存率均明顯優于其他兩組；Kinoshita等[20]應用S-1單藥對SGC患者行新輔助化學藥物治療的一項二期臨床試驗顯示，S-1單藥新輔助化學藥物治療能明顯改善預后，該藥的三期臨床試驗正在進行，期待其理想結果。

3.3其他療法放射治療、免疫治療、分子靶向治療等對于一般胃癌患者具有一定的療效，但對于SGC的療效尚需大規模的臨床研究證實，有待于進一步研究，故在此不予敘述?？傊?，對于SGC，目前尚無特異性治療方法，對于能手術病例，徹底的根治性切除及輔以有效化學藥物治療是必要的。無手術機會的病例，目前仍以化學藥物治療為最佳選擇。

4　總結與展望

盡管近年來對胃癌的診治有了長足的進展，患者的生存期明顯延長，有相當一部分患者甚至獲得長期無病生存。但是，大部分患者在診斷時已經處于中晚期，治療僅僅能延長生存期，復發、轉移不可避免。特別是對于SGC患者，因其特殊的生物學特性，其早期診斷率較其他型胃癌更低，患者診斷時往往已屬晚期，治療效果差，患者生存率低。對于SGC，目前無特異性的診治方法，現有的研究報道大多是單中心的回顧性研究甚至是個案報道，缺乏大樣本的隨機對照試驗研究報道，因此沒有高級別證據支持的診治方案。新近，分子靶向治療藥物的問世，為腫瘤的治療帶來了新的契機，這很大程度上促進了腫瘤發病機制的基礎研究。

腫瘤相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)是目前腫瘤學研究的新熱點。研究顯示，CAFs可以誘導并維持正常上皮發生惡性轉化、主動參與腫瘤血管生成、上皮-間質轉化、腫瘤免疫調節、腫瘤間質重塑，從而促進腫瘤浸潤和轉移，是腫瘤發生、發展的重要調控者，并有望成為腫瘤間質治療的新靶點[21]。與其他型胃癌相比，SGC以腫瘤組織高度纖維化為特征，這提示CAFs在其發生、發展過程中可能發揮著尤為重要的作用。有研究證實，SGC微環境相關肌成纖維細胞來源于間皮細胞，其在腫瘤的轉移中發揮著重要作用，特別是腹膜轉移，其中腹腔通過旁分泌或者自分泌產生的信號分子TGF-β1在其腹膜轉移機制中可能發揮著中心作用[22]。也有研究發現，SGC細胞可能通過分泌HIF-1α促進腫瘤血管的生成，從而促進其腹膜轉移及血管浸潤[23]。Yamaguchi等[24]研究發現，SGC的基質成纖維細胞能誘導細胞外基質結構的機械性重構，進而促進SGC細胞的浸潤及腹膜轉移。日本Naito等[25]研究發現，SGC細胞中高表達的miR-143通過誘導成纖維細胞內的膠原蛋白表達而促進腫瘤基質的纖維化，而SGC的纖維化程度和預后密切相關，提示miR-143可作為預測SGC患者預后的潛在生物標志?？傊?，各項研究均提示CAFs在SGC的發生和發展過程中發揮著重要作用，但其作用的具體機制目前仍然不完全清楚?？梢灶A見，進一步探索CAFs在SGC發病中的作用機制，將有望為SGC的診治帶來重大突破。

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(收稿日期：2015-09-03修回日期：2015-11-16)

2015-09-10

2015-11-20)

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.07.039

國家自然科學基金資助項目(81472277)。作者簡介：王忠俊(1990-)，碩士，主要從事胃腸腫瘤的診治研究?！?/p>

，E-mail：bijianwei@medmail.com.cn。

R735.2

A

1671-8348(2016)07-0977-04