閩南地區(qū)聚乙二醇干擾素抗乙肝病毒治療不良反應(yīng)評價

閩南地區(qū)聚乙二醇干擾素抗乙肝病毒治療不良反應(yīng)評價

曾美燕 蘇志堅 文 娛

目的本研究調(diào)查PEG用于閩南沿海地區(qū)乙型肝炎病毒患者治療的安全性，為該地區(qū)乙型肝炎病毒感染人群臨床用藥安全提供參考資料。方法回顧性分析2012年8月～2014年8月PEG抗乙型肝炎病毒治療不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中ADR發(fā)生率、ADR發(fā)生人群、ADR類型、ADR嚴重程度、ADR特點。男、女ADR發(fā)生率比較采用χ2檢驗。結(jié)果ADR發(fā)生率9．39%，男女ADR發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，P＞0．05。ADR為普通的不良反應(yīng)。其中骨髓抑制占66．34%、流感樣癥狀占16．46%、甲狀腺功能異常占12．29%、自身抗體異常占2．70%、其他（高血糖、皮疹、脫發(fā)等）占2．21%。嚴重程度分級，1級占39．07%，2級占51．35%，3級占9．58%。結(jié)論PEG用于閩南沿海地區(qū)乙型病毒型肝炎患者治療安全性較高。普通藥物不良反應(yīng)常見，無新的ADR發(fā)生。

乙型肝炎病毒；藥品評價；干擾素；安全性

聚乙二醇干擾素（Pegylated Interferon，PEG）是一種長鏈的以重復的乙二醇氧化乙烯為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的大分子聚合物，常用來進行蛋白質(zhì)的修飾［1］。一項匯集了1977～2013年的臨床研究的Mata分析提示PEG治療乙型肝炎的臨床療效肯定［2］。PEG既往不良反應(yīng)報道有流感癥狀、抑郁、甲狀腺功能改變等。嚴重的不良反應(yīng)有純紅細胞再生障礙性貧血，擴張性心肌病，心包炎等［3-4］。閩南沿海地區(qū)（廈門、漳州、泉州）為CH-B高發(fā)區(qū)，抗病毒治療人群廣。因此本研究探討該地區(qū)患者使用PEG所致不良反應(yīng)的規(guī)律及特點，了解PEG在閩南沿海地區(qū)乙型肝炎病毒患者治療中的安全性，為該地區(qū)人群臨床用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

PEG病例資料來源于我院HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中2012年8月～2014年8月住院患者的病例。病例人群來源地：廈門、漳州、泉州。PEG不良反應(yīng)病例資料來源于我院2012年8月～2014年8月上報至國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫。使用PEG住院患者人次：4 336； 不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生人次：407。

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，對PEG所導致的ADR人群、不同類型ADR發(fā)生率、ADR嚴重程度、ADR發(fā)生的特點進行收集。病例資料采用納入、排除、評價標準。

1.2.1 納入標準 慢性乙型肝炎診斷標準依據(jù)中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會制定的慢性乙型肝炎診斷標準（2010版）。患者使用PEG抗乙肝病毒治療標準按照中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病分會制定的慢性乙型肝炎防治指南（2011年）。入選病例均為住院期間使用PEG抗乙肝病毒治療的患者，且患者首次使用PEG抗病毒治療前，無發(fā)熱、血常規(guī)、甲狀腺功能、自身免疫性抗體等輔助檢查無異常。

1.2.2 排除標準 剔除使用PEG抗乙肝病毒治療的門診患者。剔除使用PEG治療丙型病毒型肝炎病例，剔除首次使用PEG抗病毒治療前，發(fā)熱、血常規(guī)、甲狀腺功能、自身免疫性抗體等輔助檢查異常的病例。

1.2.3 評價標準 嚴重程度判斷標準參照4.0版CTCAE不良反應(yīng)事件評價標準。嚴重程度分為5級，臨床描述：1級：輕度；無癥狀或輕微；僅為臨床或診斷所見；無需治療。2級：中度；需要較小、局部或非侵入性治療；與年齡相當?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒邮芟蕖?級：嚴重或者醫(yī)學上有重要意義但不會立即危及生命；導致住院或者延長住院時間；致殘；個人日常生活活動受限。4級：危及生命；需要緊急治療。5級：與不良事件（AE）相關(guān)的死亡。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

收集的ADR病例總共有407例。其中男性患者288例（71%），女性患者119例（29%）。平均年齡為（33±12）歲?；颊呔鶠閬喼奕巳?。24例（5.9%）患者合并肝硬化。見表1。

表1 患者基線特征

2.2 ADR與性別分布

ADR發(fā)生率為9.39%。見表2。

2.3 ADR類型

ADR類型主要有骨髓抑制（66.34%）、流感樣癥狀（16.46%）、甲狀腺功能異常（12.29%）、自身抗體異常（2.70%）、其他（血糖異常、皮疹、脫發(fā)等）（2.21%）。除了自身抗體異常男性發(fā)生率較女性低外，其余男性發(fā)生率均較女性高。

2.4 ADR程度

ADR發(fā)生的嚴重程度各有差異，其中1級占39.07%，2級占51.35%，3級占9.58%。骨髓抑制：2級＞1級＞3級；流感樣癥狀：1級＞2級＞3級；甲狀腺功能異常：2級＞1級＞3級；自身抗體異常均為1級；其他（血糖異常、皮疹、脫發(fā)等）：1級＞2級。

表2 ADR發(fā)生率與性別分布

表3 ADR發(fā)生特點

2.5 ADR特點

骨髓抑制發(fā)生時間最短在用藥0.4周后發(fā)生，最長為用藥后85.7周發(fā)生。平均發(fā)生時間為（17.6±6.2）周。骨髓抑制異常指標恢復時間差異較大。最短4.3周，最長34.3周。平均恢復時間（13.7±5.8）周。見表3。

3 討論

閩南沿海地區(qū)乙肝患者PEG所致ADR發(fā)生率為9.39%。根據(jù)國際醫(yī)學科學組織委員會確定的不良反應(yīng)等級標準，分級為常見級。說明PEG用于閩南地區(qū)人群，易發(fā)生ADR。提示臨床做好評估工作，密切關(guān)注患者使用PEG過程中ADR風險，減少ADR發(fā)生。

既往研究報道PEG可致流感綜合征、疲勞、白細胞下降、注射局部反應(yīng)、肌肉痛、中性粒細胞減少等不良反應(yīng)。流感樣癥狀發(fā)生率為66%。ESAs 研究資料提示PEG用于丙肝人群，疲勞發(fā)生率最高［5］。本研究中骨髓抑制發(fā)生率較高，占66.34%?？赡芘c中國人群的種族基因差異有關(guān)。因此應(yīng)加強該地區(qū)用藥患者骨髓抑制的監(jiān)測。

畢京峰等證實PEG用于中國健康人群，不良反應(yīng)程度較輕。既往報道PEG與ETV聯(lián)合用藥，嚴重不良事件發(fā)生率為6%［6］。本研究中，PEG用于閩南地區(qū)CHB患者，無嚴重不良事件發(fā)生，1級、2級ADR發(fā)生率較高，沒有影響到患者生命安全。說明該地區(qū)患者整體用藥安全性較高。

骨髓抑制發(fā)生時間差別較大，發(fā)生時間最短為0.4周，最長為85.7周。ADR異常指標恢復至正常時間差別較大，最短為4.3周，最長為34.3周。這與ADR的嚴重程度及機體的自我調(diào)節(jié)有關(guān)，同時藥物的干預影響了指標恢復的時間。本研究中沒有患者因為骨髓抑制，而發(fā)生感染、出血，這與既往的報道相一致［7］。有研究提示：嚴重的不良反應(yīng)在合并肝硬化與不合并肝硬化患者均有發(fā)生，疲勞，厭食，血小板減少合并肝硬化患者發(fā)生率高于不合并肝硬化患者［8］。本研究中，合并肝硬化患者，3級骨髓抑制發(fā)生率并沒有高于未合并肝硬化患者。大部分1級、2級骨髓抑制患者通過口服鯊肝醇片、多糖蛋白片，平均13.7周后緩解。PEG所導致的貧血比較輕（ 平均10 g/ L） ，停藥后可以恢復。以上數(shù)據(jù)表明骨髓抑制常為一過性，隨著療程進行可逐漸自行緩解。這與Zizer等研究證實IFN 引起的骨髓抑制大多數(shù)是可逆性的結(jié)論是一致的［9］。

既往報道流感樣癥狀常常在PEG注射第一針時發(fā)生，持續(xù)24～48小時。本研究中患者出現(xiàn)流感樣癥狀時間與既往報道一致。既往研究報道流感樣癥狀比較嚴重，治療5～6周后緩解［10］。本研究中患者平均0.4周恢復正常。說明該地區(qū)患者流感樣癥狀緩解時間較以往報道提前。

甲狀腺功能異常最短發(fā)生在4.3周，最長發(fā)生在98.6周。說明患者存在基因組學的差異，用藥個體差異性大。本研究中不良反應(yīng)發(fā)生時間平均為25.7周，既往研究13周發(fā)生，提示該地區(qū)人群甲狀腺功能異常發(fā)生時間較晚。

PEG作用于免疫系統(tǒng)，多次用藥后，可產(chǎn)生自身抗體，導致免疫紊亂。研究資料表明大多數(shù)患者在PEG停藥后恢復，但是使用類固醇激素或免疫治療是必要的。本研究中63.64%患者經(jīng)過一段時間的自我調(diào)節(jié)，或PEG治療結(jié)束后一段時間，異常指標恢復正常，說明患者具有自身調(diào)節(jié)機制，自身抗體紊亂具有可逆性。

PEG既往不良反應(yīng)曾報道患者心包炎、慢性炎性脫髓鞘病、間質(zhì)性肺炎、視網(wǎng)膜疾病、缺血性結(jié)腸炎等。與這些嚴重的不良反應(yīng)相比，閩南地區(qū)患者ADR常見，以1級、2級ADR為主。希望有更多的調(diào)查為中國人群使用PEG提供安全參考資料。

［1］ Roberts MJ，Harris JM． Attachment of degradable poly（ethylene glycol） to proteins has the potential to increase therapeutic efficacy［J］．Journal of pharmaceutical sciences，1998，87（11）：1440-1445．

［2］ Peng H，Wei F，Liu JY，et al． Response-guided therapy of regimens based on PEG-interferon for chronic hepatitis B using ontreatment hepatitis B surface antigen quantification：a meta-analysis［J］． Hepatology international，2015，9（4）：543-557．

［3］ Li Z，Zhang Y，An J，et al． Predictive factors for adverse dermatological events during pegylated/interferon alpha and ribavirin treatment for hepatitis C［J］． J Clin Virol，2014，60（3）：190-195．

［4］ Zhao W，Ji F，Yu S，et al． Dilated cardiomyopathy and hypothyroidism associated with pegylated interferon and ribavirin treatment for chronic hepatitis C：case report and literature review［J］．Braz J Infect Dis，2014，18（1）：110-113．

［5］ Sulkowski MS，Shiffman ML，Afdhal NH，et al． Hepatitis C virus treatment-related anemia is associated with higher sustained virologic response rate［J］． Gastroenterology，2010，139（5）：1602-1611．

［6］ Brouwer WP，Xie Q，Sonneveld MJ，et al． Adding pegylated interferon to entecavir for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B：A multicenter randomized trial（ARES study）［J］．Hepatology，2015，61（5）：1512-1522．

［7］ 劉士敬． 干擾素不良反應(yīng)及防治［J］． 中國社區(qū)醫(yī)師，2010，26（2）：11．

［8］ Buster EH，Hansen BE，Buti M，et al． Peginterferon alpha-2b is safe and effective in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with advanced fibrosis［J］． Hepatology，2007，46（2）：388-394．

［9］ Zizer E，Bommer M，Barth T，et al． Severe agranulocytosis as a rare side effect of pegylated interferon therapy for chronic hepatitis B［J］．Zeitschrift Fur Gastroenterologie，2011，49（5）：596-598．

［10］ Russo MW，F(xiàn)ried MW． Side effects of therapy for chronic hepatitis C［J］． Gastroenterology，2003，124（6）：1711-1719．

Evaluation on Adverse Drug Reactions of Pegylated Interferon in the Treatment of Hepatitis B in South Fujian

ZENG Meiyan SU Zhijian WEN Yu Department of Pharmacy，Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medidine，Xiamen Fujian 361009，China

ObjectiveTo investigate security of PEG treatment in patients with hepatitis b virus used in south Fujian． To provide resources for clinical medication safety of Hepatitis b virus infection in this area．MethodsTo adopt retrospective analysis method． The data came from adverse reactions in the database from August 2012 to August 2014． The occurrence rate and happened crowd and types and order of severity and feature of ADR were analyzed．Frequencies of ADR of different gender was usedχ2test．ResultsThe occurrence rate of ADR of PEG was 9．39%． There was no obvious difference between male and female with the incidence of ADR，P＞0．05． They were common ADRs． Marrow depression was 66．34%． Flu-like symptoms was 16．46%． Abnormal thyroid function was 12．29%． Autoantibodies abnormalities was 2．70%． The other （hyperglycaemia，rash，alopecia，etc．）were 2．21%．According to the severity classification，level 1 was 39．07%，level 2 was 51．35%，level 3 was 9．58%．ConclusionPEG in the treatment of CH-B in South Fujianx is safe． The common ADRs were familiar and no new ADRs were reported．

Hepatitis B virus，Drug Evaluation，Interferons，Safety

R512．6

A

1674-9316（2016）36-0102-04

10．3969/j．issn．1674-9316．2016．36．060

廈門市中醫(yī)院藥學部，福建 廈門 361009