丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液的配伍穩(wěn)定性研究*

白瑤洪飚劉玉琴

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丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液的配伍穩(wěn)定性研究*

白瑤①洪飚①劉玉琴①

【摘要】目的：探究分析丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液混合溶液的配伍穩(wěn)定性，為臨床運用提供實驗依據(jù)。方法：同一個實驗組人員使用同一個移液器取丙泊酚注射液和依托咪酯注射液，按照V∶V＝1∶1的比例于25 ℃恒溫下分別存放0、1、3、5、7、9、10 h，分別測定不同時間點配伍溶液的乳劑粒徑分布、ζ電位以及pH值。采用高效液相色譜（HPLC）法測定兩種藥物的含量。采用核磁共振波譜（NMR）法檢測0、1、3、5、7、9、10 h不同時間點二者混合后的一維氫譜信號丙泊酚的酚羥基對位的芳香環(huán)質(zhì)子（4-H）峰面積和依托咪酯的咪唑上兩個氮原子之間的質(zhì)子（5-H）峰面積。結(jié)果：通過測定，不同時間的配伍溶液的pH值分別為（7.60±0.41）、（7.50±0.39）、（7.55±0.40）、（7.62±0.43）、（7.64±0.42）、（7.58±0.40）、（7.59±0.40），不同時間點的pH值兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。同樣，不同時間的配伍溶液的乳劑粒徑分布、ζ電位兩項指標(biāo)兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；通過高效液相色譜法測定不同時間的配伍溶液的含量。以0 h的藥物含量為100％計算，1、3、5、7、9、10 h的配伍溶液中丙泊酚含量為（99.80±1.20）、（98.80±1.18）、（99.40±1.16）、（98.40±1.20）、（98.50±1.15）、（98.80±1.22）％，組內(nèi)兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），同樣依托咪酯含量在不同時間點的含量兩兩組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。采用核磁共振波譜法檢測不同時間點二者混合后的一維氫譜信號峰面積，丙泊酚4-H在不同時間點的峰面積均在（53 025 430.60±58 943.70）上下浮動，組內(nèi)兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。依托咪酯5-H在不同時間點的峰面積基本在（16 342 703.21±3785.60）變化，組內(nèi)兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液按照V∶V＝1∶1的比例混合，乳劑粒徑分布、ζ電位、pH、兩種藥物的含量以及一維氫譜信號丙泊酚4-H峰面積和依托咪酯5-H峰面積各項指標(biāo)均無明顯變化，說明兩種的配伍溶液在室溫下10 h內(nèi)是穩(wěn)定的。

【關(guān)鍵詞】丙泊酚注射液； 依托咪酯脂肪乳注射液； 配伍； 穩(wěn)定性

①北京大學(xué)深圳醫(yī)院 廣東 深圳 518036

First-author’s address：Peking University Shenzhen Hospital，Shenzhen 518036，China

全憑靜脈麻醉是指僅以靜脈麻醉藥物完成的麻醉，可以勝任任何手術(shù)麻醉，可控性好，成為麻醉中的主要方法之一。運用于全憑靜脈麻醉的麻醉劑主要有丙泊酚、依托咪酯及咪達唑侖等，為臨床手術(shù)提供了優(yōu)質(zhì)的麻醉劑，促進了醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展[1]。丙泊酚（propofol）又稱異丙酚，是一種新型的短效、快速靜脈麻醉藥，蘇醒迅速而完全，反復(fù)給藥或持續(xù)輸注后體內(nèi)無蓄積，目前普遍用于麻醉誘導(dǎo)、維持以及ICU病房的鎮(zhèn)靜[2]。依托咪酯（etomidate）于1972年運用于臨床，該藥為咪唑的羥化鹽，是一種作用強、短效的非巴比妥類催眠性靜脈麻醉藥[3]。國內(nèi)有研究報道，丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液聯(lián)合運用于臨床麻醉[4]。但是，兩者藥物是否可以配伍使用，臨床上尚未報道。本文旨在探究分析丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液混合溶液的配伍穩(wěn)定性，為臨床運用提供實驗依據(jù)。

1　材料與方法

1.1所用試劑 丙泊酚標(biāo)準(zhǔn)品（國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)網(wǎng)，純度：99.8％）；依托咪酯標(biāo)準(zhǔn)品（國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)網(wǎng)，純度：99.8％）；丙泊酚注射液（生產(chǎn)廠家：阿斯利康醫(yī)藥有限公司；批號：KJ393；規(guī)格：20 mL∶200 mg）；依托咪酯脂肪乳注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司；批號：20131036；規(guī)格：10 mL∶20 mg）；二甲基亞砜氘代試劑（DMSO-d6）；甲醇為色譜純；水為注射用水。

1.2所用儀器 高效液相色譜儀（美國，Agilent 1100 Series）；激光納米粒度分析儀（英國Malvern，NanoZS＋MPT2）；酸度計（上海雷磁pHS-25）；精密恒溫槽（上海思爾達，JWC-52B）；核磁共振光譜儀（瑞士Bruker，Bruker-ARx-400）；移液器；核磁管。

1.3方法

1.3.1配伍溶液的制備 使用移液器分別量取丙泊酚注射液和依托咪酯脂肪乳注射液適量，按照V∶V＝1∶1的比例，在25 ℃恒溫箱內(nèi)混合樣品搖勻后作為配伍溶液使用。

1.3.2丙泊酚注射液、依托咪酯脂肪乳注射液的配伍溶液的粒徑分布、ζ電位（n＝3）、pH值的檢測 在0、1、3、5、7、9、10 h等不同時間點取配置好的配伍溶液，采用激光納米粒度分析儀檢測配伍溶液的粒徑分布和ζ電位[5]。采用酸度計檢測不同時間點配伍溶液的pH值。每項結(jié)果檢測3次，以免出現(xiàn)誤差，并將結(jié)果記入表格內(nèi)。

1.3.3配伍溶液的含量測定 將丙泊酚注射液、依托咪酯脂肪乳注射液按照V∶V＝1∶1的比例配制好以后，在0、1、3、5、7、9、10等不同時間點取樣，運用高效液相色譜儀測定配伍溶液的含量。以0 h藥物含量為100％計算，計算不同時間點的相對含量，記入表格。每項結(jié)果檢測3次，以免出現(xiàn)誤差。

1.3.4配伍溶液的一維氫譜信號峰面積積分的計算 經(jīng)核磁共振光譜儀檢測，丙泊酚4-H峰出現(xiàn)在6.78 ppm處，依托咪酯5-H峰出現(xiàn)在8.28 ppm處。如文獻[6]所述，注射液中的水溶劑未對4-H 和5-H信號產(chǎn)生過多干擾。對不同時間點的配伍溶液的丙泊酚對位的芳香環(huán)質(zhì)子（4-H）峰和依托咪酯咪唑上與環(huán)氮原子相鄰的質(zhì)子（5-H）峰進行峰面積積分。每項結(jié)果檢測3次，以免出現(xiàn)誤差。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1不同時間下配伍溶液的粒徑分布、ζ電位、pH比較 通過測定，不同時間的配伍溶液的乳劑粒徑分布、ζ電位及pH值，兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1　不同時間下配伍溶液的粒徑分布、ζ電位、pH比較（±s，n＝3）

表1　不同時間下配伍溶液的粒徑分布、ζ電位、pH比較（±s，n＝3）

測定時間　　粒徑分布（nm）ζ電位（mV）　pH配伍溶液0 h　 121.50±8.23　 -38.10±2.18　 7.60±0.41配伍溶液1 h　 122.40±8.25　 -37.90±2.22　 7.50±0.39配伍溶液3 h　 122.90±8.19　 -38.60±2.21　 7.55±0.40配伍溶液5 h　 123.10±8.22　 -37.80±2.24　 7.62±0.43配伍溶液7 h　 121.80±8.26　 -37.90±2.19　 7.64±0.42配伍溶液9 h　 122.70±8.22　 -38.40±2.20　 7.58±0.40配伍溶液10 h　 121.80±8.24　 -37.30±2.22　 7.59±0.40

2.2不同時間下配伍溶液的含量測定比較 通過HPLC法測定不同時間下配伍溶液的含量。以0 h的藥物含量為100％計算，1、3、5、7、9、10 h的配伍溶液中丙泊酚含量為（99.80±1.20）、（98.80±1.18）、（99.40±1.16）、（98.40±1.20）、（98.50±1.15）、（98.80±1.22）％，組內(nèi)兩兩組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。同樣依托咪酯含量在不同時間點的含量兩兩組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2　不同時間下配伍溶液的含量測定比較（±s，n＝3） ％

表2　不同時間下配伍溶液的含量測定比較（±s，n＝3） ％

測定時間　　丙泊酚含量　　依托咪酯含量配伍溶液0 h　100±0　100±0配伍溶液1 h　99.80±1.20　99.30±1.02配伍溶液3 h　98.80±1.18　98.50±1.03配伍溶液5 h　99.40±1.16　98.90±1.02配伍溶液7 h　98.40±1.20　98.70±0.99配伍溶液9 h　98.50±1.15　99.60±1.03配伍溶液10 h　98.80±1.22　98.80±1.02

2.3不同時間下配伍溶液的一維氫譜信號峰面積積分的比較 采用NMR法檢測不同時間點二者混合后的一維氫譜信號峰面積，丙泊酚4-H在不同時間點的峰面積基本在（53 025 430.60±58 943.70）上下浮動，組內(nèi)兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。依托咪酯5-H在不同時間點的峰面積基本在（16 342 703.21±3785.60）變化，組內(nèi)兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3 。

表3　不同時間下配伍溶液的一維氫譜信號峰面積積分的比較（±s，n＝3）

表3　不同時間下配伍溶液的一維氫譜信號峰面積積分的比較（±s，n＝3）

測定時間　　丙泊酚4-H峰面積　　依托咪酯5-H峰面積配伍溶液0 h 53 051 728.35±55 643.70 16 394 054.60±3349.50配伍溶液1 h 53 026 719.30±53 564.50 16 373 845.50±3785.60配伍溶液3 h 53 002 493.25±53 849.70 16 305 840.40±3784.40配伍溶液5 h 53 006 626.65±58 543.60 16 312 357.70±3453.60配伍溶液7 h 53 037 947.30±55 674.60 16 334 525.10±3348.50配伍溶液9 h 53 002 562.40±58 943.70 16 323 654.50±3431.40配伍溶液10 h 53 049 936.90±54 893.80 16 354 644.70±3543.70均值　53 025 430.60±58 943.70 16 342 703.21±3785.60

3　討論

丙泊酚是目前應(yīng)用最廣泛的靜脈麻醉藥物之一，它是一種惰性的酚類衍生物，其麻醉強度是硫噴妥鈉的1.8倍，它的麻醉作用機制尚不十分清楚，可能與其他麻醉藥相似，與γ-氨基丁酸受體復(fù)合物相互作用而產(chǎn)生麻醉作用[7-8]。它的主要優(yōu)點是起效快、時效短、蘇醒迅速、安全、平穩(wěn)、無精神癥狀。臨床劑量的丙泊酚對呼吸抑制輕微、短暫，對循環(huán)功能影響較小，術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率較低，不產(chǎn)生急性耐受等特點而被廣泛應(yīng)用[9-12]。依托咪酯是一種羥化咪唑類靜脈麻醉藥，具有短效、速效、對呼吸和循環(huán)影響小的特點，其消除半衰期及輸注相關(guān)半衰期均較短，能夠快速通過血腦屏障而起到催眠作用，停止用藥后患者能夠很快蘇醒。另外，依托咪酯不引起組胺釋放，可安全用于呼吸道敏感的患者[13-15]。丙泊酚注射液和依托咪酯脂肪乳注射液因具有以上優(yōu)點，廣泛運用于臨床手術(shù)。并且，國內(nèi)有兩者混合使用的報道，兩者混合使用會顯示出協(xié)同作用，彌補各自的不足之處[16-17]。本文以此為依據(jù)，探討分析丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液的配伍穩(wěn)定性。

本文作者在25 ℃恒溫箱內(nèi)按照V∶V＝1∶1的比例配置了0、1、3、5、7、9、10 h等不同時間的混合溶液。經(jīng)過檢測時間點的粒徑分布、ζ電位（n＝3）、pH值等各項數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)各個時間點的指標(biāo)均無明顯變化，說明兩種藥物在10 h內(nèi)配伍是穩(wěn)定的；選擇甲醇∶水（V∶V＝50∶20）為流動相，使用HPLC法檢測不同時間點的藥物含量，各個時間點的含量與0 h的含量比較，幾乎沒有變化，這樣說明了兩種藥物在10 h內(nèi)配伍是穩(wěn)定的；以DMSO-d6為溶劑，檢測不同時間點二者混合后的一維氫譜信號峰面積，丙泊酚4-H在不同時間點的峰面積均在（53 025 430.60±58 943.70）上下浮動，組內(nèi)兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。依托咪酯5-H在不同時間點的峰面積均在（16 342 703.21±3785.60）變化，組內(nèi)兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這進一步說明了兩種藥物在10 h內(nèi)配伍是穩(wěn)定的。

綜上所述，丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液按照V∶V＝1∶1的比例混合，乳劑粒徑分布、ζ電位、pH值、兩種藥物的含量以及一維氫譜信號丙泊酚4-H峰面積和依托咪酯5-H峰面積各項指標(biāo)均無明顯變化，說明兩種藥物的配伍溶液在室溫下10 h內(nèi)是穩(wěn)定的。

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Study on the Compatible Stability of Propofol Injection and Etomidate Fat Emulsion Injection

/BAI Yao，HONG Biao，LIU Yu-qin.//Medical Innovation of China，2016，13（02）：111-114

【Abstract】Objective：To investigate and analyze the compatible stability of the injection mixture composed of Propofol and Etomidate fat emulsion，to provide a experimental basis for clinical use.Method：The same experiment group who used the same pipette to take Propofol injection and Etomidate injection.The mixture with volume ratio of Propofol injection to Etomidate fat emulsion injection equaling 1∶1，was stored for 0，1，3，5，7，9 h and 10 h at 25 ℃，and its emulsion particle size distribution，ζ potential and pH value at different time points were measured.The content of two kinds of drugs were determined using high performance liquid chromatography method.The areas of one-dimensional H1-NMR peaks of proton para to the phenolic hydroxyl group of Propofol（4-H），and proton bonding to the C atom between the two N atoms of Etomidate（5-H） at the above time points were detected using nuclear magnetic resonance spectroscopy（NMR） method.Result：The pH values of the compatible solution at different times were （7.60±0.41），（7.50±0.39），（7.55±0.40），（7.62±0.43），（7.64±0.42），（7.58±0.40），（7.59±0.40），which showed no significant differences between any two different time points （P＞0.05）.Similarly，the emulsion particle size distribution and ζ potential of the compatible solution at differentbook=112,ebook=116time points showed no significant differences （P＞0.05）.Calculation on drug content of 0 h was 100％，the contents of Propofol of compatible solution were（99.80±1.20），（98.80±1.18），（99.40±1.16），（98.40±1.20），（98.50±1.15），（98.80±1.22）％，which showed no significant differences between any two different time points （P＞0.05）.Also the content of Etomidate of compatible solution showed no significant differences between any two samples at different time points（P＞0.05）.5-H and 4-H peak areas of Propofol and Etomidate of compatible solution at different time points respectively fluctuated within the range of（53 025 430.60±58 943.70），（16 342 703.21±3785.60），there showed no significant differences between any two different time points （P＞0.05）.Conclusion：In the compatible solution composed of Propofol injection and Etomidate fat emulsion injection with volume ratio of 1∶1，the emulsion particle size distribution，ζ potential，pH value，the content of the two drugs，as well as the H1-NMR peak areas of 4-H of Propofol and 5-H peak of Etomidate are not change significantly，it indicates that the compatible solution is stable in 10 h at room temperature.

【Key words】Propofol injection； Etomidate fat emulsion injection； Compatible； Stability

收稿日期：（2015-06-23） （本文編輯：歐麗）

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.02.031

通信作者：白瑤

*基金項目：深圳市科技計劃項目（JCYJ20150403091443332）