慢加急性肝衰竭的定義與治療

曾慶磊 呂君 付艷玲 余祖江

?

慢加急性肝衰竭的定義與治療

曾慶磊 呂君 付艷玲 余祖江

作者單位：450000 鄭州 鄭州大學第一附屬醫院感染病科

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一個新的概念與實體，1995年首次提出至今已經20年［1］。然而，20年來圍繞其是否存在以及定義的爭論從未停止［2］；這其中又以東西方間的爭論最為激烈。近年來，國際上對ACLF的定義進行不斷的探索論證，但由于東西方肝臟基礎疾病方面的明顯差異，至今仍不能達成一致；這也導致了ACLF在流行率、自然史、發病機制以及治療方面的研究進展遲緩［3］；現就ACLF的定義和治療作簡要回顧和展望。

一、為什么要定義ACLF

1995年Ohnishi等提出ACLF的概念后［1］，其定義一直有爭議，但國際上仍廣泛認同ACLF作為一個新興病種是存在的。問題在于，定義不明導致了后續發病機制、發病率、自然史、誘發因素和預后等方面的研究進展緩慢；更重要的是阻礙了治療策略的制定［2，4］。這是因為在臨床上ACLF與肝硬化（LC）急性失代償以及慢性肝衰竭（CLF）急性加重容易混淆，而這三種情況的預后存在本質區別。LC急性失代償的28天和3月死亡率顯著低于ACLF，往往不需要或不首先考慮肝移植；ACLF發生在慢性肝病基礎上，在ACLF發生之前往往較為穩定，而進展為ACLF后，雖然病情兇險，但及時干預仍然有逆轉至ACLF之前較穩定的慢性肝病狀態的可能；而CLF的急性加重是在CLF基礎之上發生，CLF呈緩慢下坡式進展，直至器官功能衰竭，往往是不可逆的，在急性加重因素出現后更是雪上加霜，治療上首選肝移植。

二、東西方認識方面的異同

（一）中國和亞太地區的ACLF定義

中國目前有兩版肝衰竭指南，分別制定于2006年［5］和2012年［6］，其中最新的2012版《肝衰竭診治指南》將肝衰竭定義為“肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償，出現以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群”，而ACLF是“在慢性肝病基礎上，出現急性（通常在4周內）肝功能失代償的臨床表現”。在中國，上述ACLF的慢性肝病基礎指病毒、酒精、藥物、自身免疫性肝病等引起的慢性肝炎和代償期肝硬化；急性肝功能失代償的主要誘因以HBV再激活、重疊感染其他嗜肝或非嗜肝病毒為主，同時還包括大量飲酒、使用肝毒性藥物或中草藥、手術治療等。

亞太肝病學會（APASL）亦有兩版ACLF診療共識，分別制定于2009年［7］和2014年［8］，其中最新的2014版《慢加急性肝衰竭共識》將ALCF定義為“在既往有已知或者未知的慢性肝病/肝硬化的基礎上，出現以黃疸（血清總膽紅素≥85μMol/ L）和凝血功能障礙（凝血酶原活動度＜40％）為主要表現的急性肝功能損傷，并在4周以內出現腹水和（或）肝性腦病，且28天死亡率高”。亞太其他地區如印度等的ACLF慢性肝病基礎與中國的基本一致，急性肝功能損傷的誘因亦與中國基本一致；但二者在定義ACLF黃疸時存在一定的區別，2012版中國的《肝衰竭診治指南》將ACLF的黃疸設定為血清總膽紅素大于正常值上限10倍（即171μMol/L）或每日上升17.1μMol/ L，而2014版APASL的《慢加急性肝衰竭共識》將血清總膽紅素設定為≥85μMol/L（表1）。

（二）歐美地區的ACLF定義

歐美地區幾乎一直沒有ACLF的準確定義，既往模糊的認為“肝硬化患者出現高死亡率的肝功能急性失代償和器官衰竭”是ACLF［9-10］。這種狀況一直持續到2013年Moreau等在國際著名期刊Gastroenterology上發表了一項關于ACLF定義的CANONIC研究［11］。CANONIC研究的LC急性失代償指短期內出現大量腹水、肝性腦病、消化道出血、細菌感染或上述任意組合。由于歐美在診斷ACLF時特別注重器官衰竭，故而研究者們首先制定了適合肝臟疾病的器官衰竭評估體系，即在SOFA評分的基礎上進行改良形成了新的評分系統（CLIFSOFA），涉及器官或系統包括肝臟、腎臟、中樞神經系統（肝性腦病）、凝血功能、循環和呼吸系統；然后將來自8個歐洲國家29個肝病中心的1343例LC急性失代償住院患者進行前瞻性隨訪，將28天死亡率超過15％作為定義ACLF的重要依據。發現單純LC急性失代償的2天死亡率僅為4.7％，故不能定義為ACLF。有3類患者的28天死亡率為22.1％，被定義為1 級ACLF，即單純腎衰竭，血清肌酐為133～168μMol/L或輕中度肝性腦病或二者均存在的情況下合并單個器官/系統（肝臟、凝血、循環、呼吸）衰竭，以及血清肌酐為133～168μMol/L合并重度肝性腦病。而2級和3級ACLF分別定義為2個和3個或以上器官衰竭，其28天死亡率分別32％和76.7％（表1）。

三、ACLF的治療

相比歐美地區，中國治療ACLF相對復雜，除了對因進行抗病毒治療以及肝移植外，由于中國長期受傳統中醫藥文化的影響，市面上存在較多種類的保肝降酶藥，這些藥物對降低轉氨酶水平效果較為顯著，但是否能改善ACLF患者的長期預后尚未可知，需要大規模前瞻性的臨床實驗進行驗證。此外，人工肝在ACLF的治療中發揮了一定的作用，但需要指出的是2014版的APASL《慢加急性肝衰竭共識》指出人工肝并不能改變ACLF患者的預后，僅適用于患者等待肝移植供肝的過渡性治療。在歐美和亞太地區，除了病因治療外，肝移植是最有效的挽救性治療手段；在亞太地區，由于乙肝病毒再活化引起的ACLF患者接受肝移植，其5年的生存率可達90％以上［12］。近期有研究證明粒細胞集落刺激因子聯合紅細胞生成素可提高肝硬化失代償期患者的預后［13］，該療法是否對ACLF有益需進一步研究。

表1　亞太和歐美地區ACLF的特征

臨床上，ACLF與LC急性失代償以及CLF急性加重容易混淆，而三者的預后截然不同，故ACLF亟需定義以指導臨床治療策略。然而亞太和歐美地區在基礎肝病及其病因方面存在顯著差異，導致了認識和定義方面的顯著不一致。治療方面，除了抗病毒等病因治療和肝移植外，尚無高強度循證醫學證據的治療措施。中國在中藥（保肝降酶藥等）方面有著顯著優勢，有必要進行大樣本、多中心、隨機、對照臨床實驗確定中藥對ACLF遠期療效。

參 考 文 獻

1 Ohnishi H，Sugihara J，Moriwaki H，et al. Acute-on-chronic liver failure. Ryoikibetsu Shokogun Shirizu，1995，7：217-219.

2 Wang FS，Zhang Z. Liver：How can acute-on-chronic liver failure be accurately identified. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013，10：390-391.

3 Moreau R，Jalan R，Arroyo V. Acute-on-chronic liver failure：Recent concepts.JClin Exp Hepatol，2015，5：81-85.

4 Arroyo V，Moreau R，Jalan R，et al. Acute-on-chronic liver failure：Anew syndro me that will re-classify cirrhosis.JHepatol，2015，62：S131-S143.

5 中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組，中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診療指南.中華肝臟病雜志，2006，9：643-646.

6 中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組，中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組，肝衰竭診治指南（2012年版）.中華肝臟病雜志，2013，3：177-183.

7 Sarin SK，Ku mar A，Almeida JA，et al. Acute-on-chronic liver failure：Consensus recommendations of the asian pacific association for the study of the liver（APASL）. Hepatol Int，2009，3：269-282.

8 Sarin SK，Kedarisetty CK，Abbas Z，et al. Acute-on-chronic liver failure：consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver（APASL）2014. Hepatol Int，2014，8：453-471.

9 Jalan R，Gines P，Olson JC，et al. Acute-on chronic liver failure. JHepatol，2012，57：1336-1348.

10 Jalan R，Stadlbauer V，Sen S，et al. Role of predisposition，injury，response and organ failure in the prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure：Aprospective cohort study. Crit Care，2012，16：R227.

11 Moreau R，Jalan R，Gines P，et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndro me that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology，2013，144：1426-1437，1437 e1421-1429.

12 Chok K，Chan SC，Fung JY，et al. Survival outcomes of rightlobe living donor liver transplantation for patients with high Model for end-stage liver disease scores. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2013，12：256-262.

13 Kedarisetty CK，Anand L，Bhard waj A，et al. combination of granulocyte colony-stim ulating factor and erythropoietin im proves outcomes of patients with decompensated cirrhosis. Gastroenterology，2015，148：1362-1370，e7.

（本文編輯：馮珉）

·綜 述·

收稿日期：（2015-05-28）

通信作者：余祖江，Email：johnyuem@zzu.edu.cn

基金項目：國家自然科學基金（81302593）；河南省高等學校重點科研項目（15 A320083）