新生兒毛細血管滲漏綜合征的診治進展

●趙錦英

新生兒毛細血管滲漏綜合征的診治進展

●趙錦英

毛細血管滲漏綜合征是新生兒時期的急危重癥，是一種由于各種原因引起毛細血管內皮細胞損傷、血管通透性增加，致大量血漿蛋白滲漏到組織間隙，引起的以低蛋白血癥、低血壓、急性腎缺血和全身高度水腫為主要臨床表現的綜合征，延誤診治常發展致多臟器衰竭和嚴重內環境紊亂。本次研究中，出于對新生兒毛細血管滲漏綜合征的診治進展進行了解的目的，從多角度進行了闡述。

新生兒;毛細血管滲漏綜合征;診斷;治療;研究進展

研究證實，毛細血管滲漏綜合征(CLS)的病理生理復雜，臨床表現多樣，發病多存在明確的誘因，其中嚴重創傷、嚴重感染以及中毒等為主要危險因素[1]。目前臨床上對此類疾病的診斷多依據臨床表現、實驗室檢查。治療方法以保證有效血容量、治療原發疾病、保證組織供氧、改善毛細血管通透性為主。對毛細血管滲漏綜合征發病機制進行了解，對其開展準確的診斷和實施正確的治療，毛細血管滲漏綜合征是可逆轉的。本次研究中，出于對新生兒毛細血管滲漏綜合征的診治進展進行了解的目的，從發病機制、診斷和治療幾個方面展開了綜述，詳見下文。

1 病因或誘因

研究與實踐證實[2]，誘發新生兒毛細血管滲漏綜合征的病因較多，臨床上最為常見的病因是膿毒癥、重度窒息與缺氧缺血性腦病、急性肺損傷或呼吸窘迫綜合征，多臟器衰竭于毛細血管滲漏綜合征可互為因果，形成惡性循環。

2 發病機制

由于內毒素、炎癥介質的作用，使得毛細血管內皮受損、功能失調，通透性顯著增加，造成第三間隙液體誘發組織水腫，組織氧交換出現障礙，是毛細血管滲漏綜合征的最根本機制。曾有研究顯示，血管內皮損傷、毛細血管滲漏綜合征的發生與血管內皮細胞凋亡存在顯著的相關性。盡管嚴重創傷、燒傷屬于局部病變，但仍然會造成單核-巨噬細胞系統激活，釋放腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1、白細胞介素-6、磷脂酶A以及血小板活化因子等諸多促炎癥細胞因子，進一步使多形核白細胞、內皮細胞等效應細胞被激活，使氧自由基、蛋白酶等炎癥介質被釋放，產生瀑布效應，介導免疫反應參與引起SIRS[3]。由于炎癥介質的作用，使得毛細血管內皮細胞損傷，細胞連接分離，出現了裂隙，造成血管通透性增加。

曾有學者指出，體外循環激活補體、其他炎癥介質，造成SIRS引起內皮損傷，為誘發毛細血管滲漏綜合征的關鍵。在今后的研究中應對其給予足夠的重視[4]。

3 臨床表現

毛細血管滲漏綜合征[5]以低血容量性低血壓、低白蛋白和血液濃縮三聯征伴隨全身水腫為特征，具體表現為血壓下降、體液潴留、體重增加、肺水腫、腹水、低蛋白血癥。嚴重時可引起心、肺、腎等多器官功能衰竭。

臨床上毛細血管滲漏綜合征可分為兩期，①毛細血管滲漏期：毛細血管滲漏期又被稱作是強制性血管外液體扣押期，多數情況下會持續1-4天的時間，會造成血管內液體及大分子急劇滲出血管外，毛細血管不能阻留分子質量＜200ku的分子，甚至900ku的大分子亦不能阻留，故導致嚴重低血壓、彌漫性全身水腫、腹水、胸腔積液、心包積液及腦、心、腎等重要臟器血液灌注嚴重不足。曾有實驗室檢查結果顯示，血液濃縮、白細胞計數增高、白蛋白降低等均為此時期的主要表現。②毛細血管恢復期：毛細血管恢復期又被稱作是血管再充盈期，毛細血管通透性增高現象逐步糾正，大分子、血漿回滲到血管內，血容量得到恢復。此時，如果繼續對患者進行大量補液，常可造成急性肺間質水腫、肺泡萎縮、氣體彌散障礙、動靜脈血分流增加、血氧含量降低、氧轉運量減少、低氧血癥、組織缺氧，形成惡性循環，甚至導致患者死亡。故對此期患者補液應在血流動力學監測下進行。

4 診斷及鑒別診斷

4.1 診斷

低血壓、休克和低血容量的患者合并水腫，應該考慮毛細血管滲漏綜合征[5]。毛細血管滲漏綜合征診斷的方法為，輸入白蛋白后，對細胞外液菊粉分布容量進行檢測，并展開生物電組抗分析，觀察膠體滲透濃度及其改變，此法雖安全無創，但造價較高，在臨床上推廣應用存在明顯局限性[6]。目前診斷CLS主要根據患者臨床表現及實驗室檢查結果。若存在膿毒血癥或外傷等因素，同時出現全身性水腫、血壓及中心靜脈壓均降低、少尿、體重增加、低蛋白血癥及補充小分子晶體物質后水腫更嚴重等，可臨床診斷為CLS[5]。

4.2 鑒別診斷

4.2.1 與系統性毛細血管滲漏綜合征（SCLS）相鑒別SCLS為無誘因反復發作的一組病因不明的低容量性低血壓、血液濃縮、低蛋白血癥及全身水腫，多伴異型球蛋白血癥的少見臨床綜合征，導致的死亡率較高。系統性毛細血管滲漏綜合征（SCLS）的臨床癥狀與毛細血管滲漏綜合征（CLS）存在明顯的相似，二者區別在于：①SCLS無明確病因或誘因，而CLS病因明確；② SCLS反復發作，靜止期為4d-12個月，而CLS一般只發作1次，隨著原發病好轉，毛細血管滲漏綜合征可完全逆轉，原發病治愈后CLS不再發作；③ 多數SCLS具有持續異常γ球蛋白血癥，少數患者最終進展為多發性骨髓瘤，而CLS無γ球蛋白血癥。

4.2.2 與遺傳性血管性水腫相鑒別遺傳性血管性水腫是先天性常染色體顯性遺傳病，由于Ci酯酶抑制劑缺陷引起，補體C2、C4等成分大量消耗而使裂解產物增多，血管活性肽激活，導致血管性水腫的發生。CLS與之區別在于：遺傳性血管性水腫導致的水腫多發生在皮下組織較疏松部位，常累及呼吸道及胃腸道，一般不發生全身性水腫，活性減低的雄激素可控制癥狀并預防復發。

4.2.3 與新生兒寒冷損傷綜合征相鑒別新生兒寒冷損傷綜合征可由寒冷、感染、缺氧及早產等導致，重型患兒可發生休克、肺出血和彌散性血管內凝血（DIC），該病發生時體溫不升（＜35℃，重癥＜30℃），體核溫度（肛溫）可能低于體表溫度（腋溫），其特點為冷、硬和腫，發生順序為：自小腿→大腿外側→下肢→臀部→面頰→上肢→全身，感染性疾病引發該病時，只硬不腫，皮膚顏色蒼白如橡皮，范圍較局限，只影響大腿和臀部，復溫和抗凝治療對該病有效，而毛細血管滲漏綜合征則少有體溫不升，水腫為非凹陷性，且腫比硬明顯，特別是下墜部位明顯，伴低蛋白血癥等。

4.2.4 與急性腎功能衰竭相鑒別急性腎功能衰竭臨床表現為嚴重水腫、少尿，然而，患兒血壓并不會降低，甚至會出現升高現象，無血液濃縮現象，只要是想到，便容易進行鑒別。

5 治療

（1）對原發病實施治療

對患兒原發病實施積極治療，為目前臨床上控制毛細血管綜合征的根本措施，譬如說膿毒癥患兒早期進行集束化治療，對出現創傷失血者，開展及時的止血以及輸血治療[7]。

5.2 液體治療

對患兒開展液體治療的主要目的為：使血容量得以恢復，對血流動力學進行改善，從而保證器官灌注。以新生兒毛細血管滲漏綜合征不同階段的病理生理特征為依據，對適當的液體種類進行選擇，對患兒實施治療，是維持組織器官灌注，減少并發癥發生的關鍵手段。

在實施液體治療過程中，液體種類選擇十分重要。臨床上，常用液體包括：膠體液與晶體液兩種，經過長時間的臨床研究與實踐，目前對于毛細血管滲漏綜合征的治療，采取膠體液還是晶體液存在很大的爭議。晶體液能夠迅速的進入到細胞的外液，既對血容量予以補充，有使組織間質容量缺失得到補充。然而，值得注意的是，晶體液的半衰期相對較短，多數情況下，需要補充失液量4-6倍，并且重復應用才可以維持血容量。毛細血管滲漏期間，通透性會發生顯著增加，晶體液很容易滲漏到組織間隙，造成血容量很難維持，因此，不將晶體液作為液體治療的首選。

目前臨床上常用的膠體液包括有人工膠體液和天然膠體液兩種，其中，天然膠體液以紅細胞懸液、新鮮冰凍血漿、白蛋白為主。在發生毛細血管滲漏綜合征時，白蛋白會滲漏到組織間隙，造成維持血容量效果不佳，因此，在對毛細血管滲漏綜合征實施擴容的過程中，應盡量減少白蛋白的使用，新鮮冰凍血漿可對凝血功能障礙進行糾正，不能夠將其作為常規的擴容劑進行應用。目前臨床上常用的人工膠體以右旋糖酐、明膠制劑、羥乙基淀粉為主。研究與實踐證實，明膠制劑以及右旋糖酐的半衰期短，擴容效果也不是十分理想，因此，臨床應用較少[8]。羥乙基淀粉為一類具有羥乙基基團支鏈淀粉，羥乙基淀粉[9]是滲透濃度為308mmol/L，半衰期＞12h，可堵塞滲漏的血管系統，有效擴充血容量，減輕組織水腫；電解質組成與血漿相似，含有碳酸氫鈉，除維持膠體滲透壓外，還可補充細胞外電解質、提供堿儲備。新一代羥乙基淀粉在器官灌注、組織供氧、炎性反應、內皮細胞活性及毛細血管滲漏等方面都具有正性作用，即使存在嚴重的腎功能損害也不會產生血漿蓄積作用。羥乙基淀粉來源豐富，價格低廉，是新生兒毛細血管滲漏綜合征首選的血容量補充制劑；靜脈輸注治療時，常用劑量為每日20-35ml/kg，初始劑量的10-20ml，應緩慢輸入，并密切觀察病人(防止可能發生的過敏性樣反應)。每日劑量及輸注速度應根據病人失血量、血液動力學參數的維持或恢復及稀釋效果確定。沒有心血管或肺功能危險的病人使用膠體擴容劑時，紅細胞壓積應不低于30%。必須避免因滴注過快和用量過大導致的循環超負荷。每日最大劑量按體重50ml/kg。根據病人的需要，本品在數日內可持續使用，治療持續時間，取決于低血容量持續的時間和程度，及血液動力學參數和稀釋效果。對于長時間每天給予最大劑量的治療，只有有限的經驗或遵醫囑。

5.3 腎上腺糖皮質激素的應用

臨床上，腎上腺糖皮質激素在抑制炎癥反應、降低毛細血管通透性中廣泛應用，其主要作用機制為：①對花生四烯酸代謝進行抑制，促進磷脂酶A2抑制因子的產生，進而實現對細胞膜上磷脂代謝進行抑制，使花生四烯酸合成、磷脂酶A2的生成得以減少。②使溶酶體的產生減少，對單核-巨噬細胞的產生進行抑制，抑制腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1等炎癥介質的釋放；③對多形核白細胞、血小板聚集進行抑制，減少氧自由基、花生四烯酸代謝產物的產生[10]。

5.4 呼吸支持

研究證實，毛細血管滲漏綜合征在肺部會表現出與急性呼吸窘迫綜合征相似的癥狀，肺間質滲出，造成肺血管阻力、氣道阻力增加，肺順應性降低，出于保證組織供氧的目的，機械通氣應參照急性呼吸窘迫綜合征的治療原則，經肺保護性通氣策略，應用較高濃度吸氧、適當水平的呼氣末正壓，延長吸氣時間，進而達到改善治療效果的目的。

5.5 蛋白酶抑制劑治療

現階段臨床治療中，一些特定蛋白酶抑制療法的應用也十分廣泛。曾有動物實驗發現，烏司他丁能夠對大鼠肺組織血管內皮生長因子表達進行有效抑制，有效降低毛細血管通透性，進而對大鼠CLS產生肺保護作用。烏司他丁能夠下調炎癥細胞因子、趨化因子、黏附因子的表達，對中性粒細胞與內皮細胞黏附聚集、炎癥介質釋放產生抑制效果，進而減少內皮細胞的損傷，使通透性得到改善，有效減少滲漏的發生，最終產生“堵漏”的效果。

5.6 連續腎臟替代治療（CRRT）

CRRT臨床應用目標是清除體內過多水分，能迅速減輕全身水腫和肺水腫，改善機體缺氧狀態，清除體內代謝廢物、毒物，糾正水電解質紊亂，確保營養支持，促進腎功能恢復及清除各種細胞因子、炎癥介質，有效防止毛細血管滲漏綜合征導致多臟器衰竭，及時應用能減少或避免機械通氣。

5.7 治療過程中監測

在對患兒實施治療的過程中，需要對以下內容進行監測：①一般指標，包括有精神狀況，皮膚溫度和色澤，血壓，尿量等。除此外還應對尿量進行監測，觀察動脈血氣分析。②血乳酸水平監測。③特殊監測指標，包括中心靜脈壓、肺毛細血管楔壓、心臟指數。

（作者單位：來賓市人民醫院）

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