冠心病穩定型心絞痛中藥臨床試驗方案設計的變化趨勢

柳正植,崔英子,楊　薇,楊海淼

(長春中醫藥大學附屬醫院，長春 130021)

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冠心病穩定型心絞痛中藥臨床試驗方案設計的變化趨勢

柳正植,崔英子,楊薇,楊海淼*

(長春中醫藥大學附屬醫院，長春 130021)

摘要：目的從近年冠心病穩定型心絞痛中藥新藥臨床試驗項目著手，探討冠心病穩定型心絞痛中藥臨床試驗方案設計的變化趨勢。方法收集自2000—2014年間中藥臨床試驗方案共60項，分析各項臨床試驗的方案設計變化趨勢。結果自2007年《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》出臺后參照了1979年《缺血性心臟病的命名及診斷標準》的基礎上又參照了2007年《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》，占34.6%。納入標準的變化：2000—2014年冠心病穩定型心絞痛臨床試驗方案納入標準要求變化趨勢越來越科學和嚴格。而在年齡的要求上，年齡上限從早期的65歲或70歲為主到75歲和80歲逐漸放寬。證型的變化:以氣虛兼其他證候為主的臨床試驗項目共計22項，占全部項目數的36.7%，其次是心血瘀阻證20項，占33.3%。療程設計：注射液臨床試驗療程以2周為主，口服劑型則以4周為主。從療程變化來看,2010年開始療程為8周的項目開始增加。合并用藥：從2007年開始在冠心病穩定型心絞痛臨床試驗中合并用藥方面規定可使用硝酸甘油且合并疾病在不增加原用藥劑量下可繼續應用(如鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑)。冠心病穩定型心絞痛臨床試驗導入期及隨訪期設置變化：導入期或洗脫期的時間以1周、2周為主，而設置隨訪期的項目從2007年開始在臨床試驗中設置且只占項目總數8.3%。療效指標：冠心病穩定型心絞痛臨床試驗中主要以心絞痛療效、心電圖療效、中醫證候療效、硝酸甘油停減率、運動平板試驗作為療效評價指標，而西雅圖心絞痛量表為近幾年比較盛行的一項檢查項目。安全性指標：從2004年開始在安全性指標中增加了凝血四項，隨后2006年開始又增加了心電圖、血糖、血脂、血K+、Na+等檢查項目，且每年的比例逐年增加。結論中藥臨床試驗的方案設計更加趨于科學規范與嚴謹。

關鍵詞：冠心病穩定型心絞痛；中藥新藥；臨床試驗

中醫藥防治冠心病有著獨特的地位和優勢[1]。隨著我國藥物臨床試驗的不斷完善和進步，從1993年《中藥新藥臨床研究指導原則》出臺后相繼在2002年，2007年和2011年更新了版本。旨在使臨床試驗中方案設計更加科學，同時決定著整個試驗的質量。筆者從冠心病穩定型心絞痛中藥新藥臨床試驗方案著手，探討近年來冠心病穩定型心絞痛臨床試驗方案的新特點和差異，為今后的方案設計提供依據和參考。

1資料與方法

研究收錄了2000—2014年冠心病穩定型心絞痛中藥臨床試驗項目60項，選取這些臨床試驗項目的試驗方案，從診斷標準、納入標準、中醫證型、劑型、對照藥的選擇、療程設計、有效性的評價、安全性評價、合并用藥等方面整理分析冠心病穩定型心絞痛臨床試驗方案的設計隨時間變化的趨勢。

2結果

2．1診斷標準的變化本中心承擔項目共60項試驗中，57項參照了1979年國際心臟病學會和協會及世界衛生組織臨床命名標準化聯合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[2]制定(簡稱1979年《缺血性心臟病的命名及診斷標準》)，占95%。3項則參照了《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行2002年5月第1版)的中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導原則，占5%。2007年3月，中華醫學會心血管病分會出臺了《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》[3](簡稱2007年《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》)。之后的項目共26項試驗中9項在參照了1979年《缺血性心臟病的命名及診斷標準》的基礎上又參照了2007年《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》，占34．6%，且所占比例從2007年以后逐年提高。

2．2納入標準的變化2000—2014年冠心病穩定型心絞痛臨床試驗方案納入標準匯總如下:1)周發作2次以上;2)心電圖缺血改變或運動試驗陽性;3)普通心電圖陽性,同時又有陳舊性心梗,或冠脈造影或核素檢查診斷為冠心病;如果無陳舊心梗病史或冠脈造影等檢查,運動試驗心電圖陽性；4)試驗前至少停服1周以上治療冠心病心絞痛中西藥物(硝酸甘油除外)。要求滿足只滿足：1)條標準的只有1項，占1．7%。同時滿足1)、2)兩條標準的共計46項，占76．7%。要求同時滿足1)、2)、3)三條標準的共計12項，占20%，而要求滿足1)～4)中兩條標準的共計1項，占項目總數的1．7%。而從變化趨勢可以判斷試驗的納入標準越來越科學和嚴格。在年齡的要求上，最小年齡要求18歲以上的共30項，占50%；要求30歲以上的共3項，占5%；要求35歲以上的16項，占26．7%；要求40歲以上的12項，占20%。而最大年齡要求75歲以下的有2項，占3．3%；要求70歲以下的32項，占53．3%；要求65歲以下的23項，占38．3%。

2．3證型的變化60項試驗項目中醫證型診斷中，59項參照了《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床試驗技術指導原則》[4](試行2002年5月第1版)中醫證候診斷標準，占98．3%。1項參照了GB《中醫臨床診療術語證候部分》，占1．7%。以氣虛兼其他證候為主的臨床試驗項目共計22項，占全部項目數的36%，其次是心血瘀阻證20項，占33%。

圖1　2000—2014年中醫證型統計

2．4療程設計從研究項目來看，冠心病穩定型心絞痛臨床試驗療程以2周、4周為主，分別為20項、27項，占項目總數的33．3%和45%，療程為1周、10周和12周的項目數分別為3項、1項、1項。其中注射液臨床試驗療程以2周為主，口服劑型則以4周為主。從療程變化來看，2010年開始療程為8周的項目開始增加。

2．5合并用藥合并用藥的使用上也有了一定的變化，在冠心病穩定型心絞痛臨床試驗中合并用藥方面規定，可使用硝酸甘油且合并疾病在不增加原用藥劑量下可繼續應用(如鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑)的項目為10項，且全部出現在2007年之后，而2007年前該項內容項目數為0項。

2．6冠心病穩定型心絞痛臨床試驗導入期及隨訪期設置變化在整理的冠心病穩定型臨床試驗中，從2010年開始首次設置了導入期，其中未設置導入期的項目為46項(占項目總數76．7%)，設置導入期的為14項(占項目總數的23．3%)，導入期或洗脫期的時間以1周、2周為主。而設置隨訪期的項目從2007年開始在臨床試驗中設置，但設置隨訪期的總項目數只有3項(占項目總數8．3%)。

2．7療效指標冠心病穩定型心絞痛臨床試驗中以心絞痛療效、心電圖療效、中醫證候療效、硝酸甘油停減率、運動平板試驗為療效評價指標的項目數分別為54項、60項、60項，43項和36項。而疾病療效只出現過3項，血液流變學檢查為2006年之前一段時間偶有涉及，西雅圖心絞痛量表為近幾年比較盛行的一項檢查項目。而其中有23項在試驗方案的觀察指標中分了主要療效指標與次要療效指標。

表1　 2000—2014年療效指標統計

2．8安全性指標在整理的冠心病穩定型心絞痛臨床試驗項目中，所有項目的安全性指標均包含了血、尿、便常規及肝功、腎功，而從2004年開始在安全性指標中增加了凝血四項，隨后2006年開始又增加了心電圖、血糖、血脂、血K+、Na+等檢查項目，且每年的比例逐年增加。

3結語

經過2002年、2007年、2011年多次修改，《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術指導原則》出臺后，臨床試驗方案設計與早期研究相比發生了較大的變化。診斷標準的變化中可以看出從早期《缺血性心臟病的命名及診斷標準》到2007年開始結合中華醫學會心血管病分會出臺的《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》。納入標準方面更為詳細，新版指導原則要求冠心病心絞痛臨床試驗要制定合適的納入標準，包括冠心病的分型、分級、中醫證候、危險分層等。 在保證安全和符合倫理的情況下，III期臨床試驗適當向老年放寬年齡限制。在證型設計方面，2002版《中藥新藥臨床試驗指導原則》將疾病中醫證型固定為8種，以參照《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床試驗技術指導原則》(試行2002年5月第一版)中醫證候診斷標準，占98．3%。其中氣虛兼其他證候為主的臨床試驗項目共計22項，占全部項目數的36．7%，其次是心血瘀阻證20項，占33．3%。而有7項則以自主命名設定了證型，這也符合新版指導原則中鼓勵根據組方特點確定其他不同證型的要求。從療程變化來看，2010年開始療程為8周的項目開始增加。合并用藥方面更加符合倫理學原則，更注重保護受試者權益。冠心病穩定型心絞痛臨床試驗導入期及隨訪期設置時間以1周、2周為主。而設置隨訪期的項目從2007年開始在臨床試驗中設置且只占項目總數8．3%。冠心病穩定型心絞痛臨床試驗中主要以心絞痛療效、心電圖療效、中醫證候療效、硝酸甘油停減率、運動平板試驗作為療效評價指標，而西雅圖心絞痛量表為近幾年比較盛行的一項檢查項目，且在我國冠心病患者有較滿意的信度[5]。 安全性指標的變化中可以看出，從開始只檢查血尿便常規、腎功、肝功等基本項目到加入凝血四項、心電圖、血糖、血脂、血K+、Na+等項目，更加保障了受試者的權益及健康。

參考文獻：

[1]王階,何慶勇,邢雁偉,等.基于中西醫結合治療方案的冠心病心絞痛的衛生經濟學研究[J].世界科學技術-中醫藥現代化,2008,10(1):17-21.

[2] 徐濟民.缺血性心臟病的命名及診斷標準[J].國外醫學·心血管疾病分冊,1979(6):8-9.

[3]中華醫學會心血管病學分會,中華心血管病雜志編輯委員會.慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志,2007,35(3):195-197.

[4]國家食品藥品監督管理局.中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床試驗技術指導原則(試行)[S].北京:國家食品藥品監督管理局,2002.

[5]劉同想,孫素平,廖忠友,等.西雅圖心絞痛調查量表對冠心病患者機體功能及生活質量的評估研究[J].中國行為醫學科學,1997(2):127-129.

Coronary heart disease stable angina change trend of traditional Chinese medicine

LIU Zhengzhi,CUI Yingzi,YANG Wei,YANG Haimiao*

(The Affiliated Hospital to Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130021,China)

Abstract：ObjectiveStable angina pectoris of coronary heart disease clinical trials of new drugs oftraditional Chinese medicine in recent years,discussion on stable angina pectoris ofcoronary heart disease of traditional Chinese medicine clinical trial design trends.MethodsCollected from 2000 to 2014 total 60 clinical trials of traditional Chinese medicineprogrammes,analysis of each clinical trial design trends.Resultschanges in diagnostic criteria:Since The year 2007 “Guidelines for diagnosis and treatment of chronic stable angina” After the referenceThe year 1979“Ischemic heart disease nomenclature and diagnostic criteria” On the basis of the reference The year 2007 “Guidelines for diagnosis and treatment of chronic stable angina” Accounted for 34.6%.changes in inclusion criteria:In 2000 to 2014 stable angina pectoris of coronary heart disease clinical trial programmesinto the standard trend of more and more scientific and strict.In the age of therequirements,age limit from the early age of 65 or 70 to 75 and 80 years graduallyrelaxed.type change:With syndrome of Qi deficiency and other clinical trial projects a total of 22,36.7% of the total number of items,followed by cariac blood stasis syndrome 20,33.3%.About course design:2 weeks-oriented injection treatments in clinical trials,oral dosage form is dominated by4 weeks.From the course changes,starting in 2010 for 8-week program began to increase.combination:Starting from the 2007 drug combination in stable angina pectoris of coronary heart disease in clinical trials provides for the use of nitroglycerin and concomitant diseaseswithout increasing the original medication dosage may continue to be used (such as calciumantagonists,β-blockers).stable angina pectoris of coronary heart disease clinical trial setting changes duringthe import period and follow-up:Import or Washout period in 1 week,2 weeks of time.Set the follow-up project since 2007in the clinical trial setting and only the total number of project 8.3%.outcome measure:Stable angina pectoris of coronary heart disease in clinical trials primarily to angina pectoris,electrocardiogram,TCM curative effects,nitroglycerin stopped reducing rate,exercise treadmill test outcome assessment indicators,and the Seattle anginaquestionnaire for a check of the more prevalent in recent years.Security indicators:Starting from 2004 on security increases in coagulation of blood,then beginning in 2006 increased the ECG,blood glucose,blood lipid and blood check project such ask+,Na+,and the annual percentage increase year by year.ConclusionTraditional Chinese medicine clinical trial design tends to be more scientific and standardized and rigorous.

Keywords：coronary heart disease with angina pectoris;new traditional Chinese medicine;clinical trial

文章編號：2095-6258(2016)01-0187-04

中圖分類號：R256.22

文獻標志碼：A

*通信作者：楊海淼，女，碩士，教授，主任醫師，博士研究生導師，電話-(0431)86177876

作者簡介：柳正植(1985-)，男，碩士，醫師，主要從事藥物臨床試驗質量相關研究。

基金項目：“重大新藥創制”科技重大專項“中藥新藥臨床評價研究技術平臺建設”(2012JX09303017-002)；吉林省中醫藥重點研究室“中醫藥臨床評價重點研究室”項目。

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2016.01.066