miR-320a與腫瘤相關性的研究進展

湯增秋 綜述，熊小亮 審校

(1、江西省公安廳刑警總隊刑事技術處法醫室，江西南昌330006；2、南昌大學醫學院病理學與病理生理學教研室，江西南昌330006)

·綜述·

miR-320a與腫瘤相關性的研究進展

湯增秋1，2綜述，熊小亮2審校

(1、江西省公安廳刑警總隊刑事技術處法醫室，江西南昌330006；2、南昌大學醫學院病理學與病理生理學教研室，江西南昌330006)

miR-320a是miR-320家族成員之一，廣泛存在于人體的多種組織和器官。近年來，許多研究者發現miR-320a在胃、肝、結直腸等腫瘤細胞中表達水平異常，并證實了miR-320a與腫瘤的發生、發展、轉移及預后密切相關。本文通過總結最新文獻，重點闡述miR-320a在腫瘤發生和發展過程中的作用及其可能機制，以期為腫瘤治療和研究提供新的靶點分子。

腫瘤；miRNA；miR-320a；靶基因

微小RNA是一類真核生物內源性小分子單鏈RNA，長約18～26個核苷酸。微小RNA又稱miRNA，于1993年Lee等[1]在秀麗隱桿線蟲中首次發現miRNA主要通過與靶基因mRNA特異堿基配對，引起靶mRNA降解或翻譯抑制，在轉錄后水平調控蛋白質表達，參與生命過程中的一系列重要進程[2]。miR-320a是新近發現的一種miRNA。大量研究發現，miR-320a在多種腫瘤細胞中表達水平異常，并在腫瘤的發生發展及治療過程中起重要作用。作為miR-320家族的一員，miR-320a根據調控的靶基因的不同，對腫瘤產生的作用也有所不同。miR-320家族在腫瘤中的異常表達及功能作用可能與組織類型密切相關[3]。本文就miR-320a在腫瘤中的研究進展作一綜述。

1 miR-320a基因定位、生成過程及表達調控

miR-320a定位于人類染色體8p21.3上。miR-320a首先在細胞核內RNA聚合酶Ⅱ作用下轉錄生成含有5’帽子和3’poly(A)尾的初級產物primiR-320a基因，再經RNA內切酶Drosha作用下切割生成pre-miR-320a后，再由Exportin 5蛋白轉運出細胞核。在胞漿中，pre-miR-320a由RNA內切酶Dicer切割，進一步加工生成miR-320a成熟體。miR-320a在Dicer及其輔因子的幫助下與Argonaute等形成RNA誘導沉默復合體(RNA-induced silencing complex，RSIC)，從而與相應的靶基因結合而發揮轉錄后的調控作用。如編碼miR-320a的宿主基因發生甲基化或者乙酰化的異常，或者加工剪貼過程中異常，都可引起發揮效益的成熟體miR-320a表達異常，從而影響腫瘤的惡性生物學行為。例如在前列腺癌中miR-320a基因所在的8p21.3染色體區域常失去其雜合性[4]，而該區域在結直腸癌進展過程中也常隨8號染色體的缺失而丟失[5]。研究顯示，腫瘤組織與正常組織中的miR-320a表達水平存在顯著差異。在結腸、胃、肝等不同類型腫瘤中，miR-320a表達或上調或下調，通過作用其靶基因及使相關信號通路失去正常調控，最終促進了腫瘤的發生發展。

2 miR-320a在腫瘤中的研究進展

近年來，研究人員應用實時定量PCR、基因芯片、Western blot等方法檢測發現miR-320a在胃、肝、結直腸等消化道腫瘤中均有表達異常的現象，研究發現miR-320a在多種腫瘤中表達下調，發揮抑癌基因的角色。并且miR-320a表達與疾病的進展、腫瘤的侵襲及轉移密切相關。

2.1 miR-320a與結直腸癌Fang Z等[6]檢測223位結直腸疾病患者的血清樣本，發現相較于健康人，miR-320a在結直腸癌患者中的含量均減少。Zhang Y等[7]對62例結腸癌患者的臨床病理學分析，通過比較原發結直腸癌與肝轉移癌，發現肝轉移癌中miR-320a表達下調更加明顯，并認為miR-320a的下調與結腸癌患者肝轉移、高腹膜轉移率、臨床分期晚顯著相關。Zhao H等[8]的研究也發現miR-320a低表達與結腸癌TNM分期晚顯著相關。Hur k1等[9]通過多次實驗驗證了上述結果，并認為miR-320a等可以作為檢測結腸癌患者肝癌轉移的特異性生物學標記物，在臨床上可以提示結直腸癌發生遠處轉移的可能。這些研究提示miR-320a下調或者缺失可能是引起結腸癌肝轉移的一個重要基因。

Tadano T等[10]研究了miR-320a在結腸癌細胞系中作用機制，研究表明miR-320a抑制癌細胞增殖的靶基因是CDK6，并且miR-320a的表達與CDK6的蛋白表達呈負相關。

2.2 miR-320a與肝癌Yao J等[11]研究了miRNA在肝癌細胞中的生物學功能，結果發現，過表達miR-320a/c/d的表達會顯著增強肝癌細胞的遷移和侵襲能力，而下調miR-320a/c/d的表達，肝癌細胞的遷移和侵襲能力則受到明顯抑制。研究者認為，這是由于miR-320a/c/d降低了鳥苷酸結合蛋白G(i)α-1亞基（guanine nucleotide-binding protein G(i)，α-1 subunit，GNAI1）的表達，從而促進了腫瘤細胞的轉移、侵襲。Wen Y等[12]同時檢測肝癌患者中血液和組織中miRNA，也發現miR-320a、miR-20a-5p、miR-324-3p及miR-375在肝癌患者中表達明顯升高，并進一步證實miR-320a、miR-20a-5p、miR-324-3p及miR-375可作為早期檢測肝癌的生物學指標。

然而，葉小娟等[13]通過Transwell試驗表明miR-320a有抑制肝癌細胞遷移的作用。蛋白印記實驗和雙螢光素酶報告基因試驗分別顯示miR-320a降低Foxm1在肝癌細胞中的蛋白水平和miR-320a可以調控Foxm1表達，因此作者認為miR-320a對肝癌細胞遷移的抑制作用是通過靶向調控癌基因FoxM1來實現的。

以上研究結果顯示，miR-320a在調控肝癌細胞轉移和侵襲方面的作用和機制仍有待深入研究。

2.3 miR-320a與胃癌Xu Q等[14]通過檢測291例患者（103例對照組、94例萎縮性胃炎患者和94例胃癌患者）中血清中miR-320a和血清PGA、PGC的表達水平發現，60歲以上女性胃癌患者血清中miR-320a的水平比正常對照組低，由此推測，miR-320a可能是診斷老年婦女胃癌的有價值的指標。

Gao X等[15]應用qRT-PCR等方法檢測未經伊馬替尼治療的胃腸間質瘤患者和伊馬替尼耐藥性胃腸間質瘤患者的miRNA的表達，結果發現低表達的miR-320a與短期內伊馬替尼耐藥性有關，提出miR-320a可能是產生伊馬替尼耐藥性的潛在機制。

Zhu Y等[16]研究了miR-320a的下調會導致胃癌發生發展的機制。實驗表明，波形蛋白在胃癌組織中高度表達，并顯著促進癌細胞的生長、轉移和侵襲能力。miR-320a能與波形蛋白基因和泛素-蛋白酶（一種穩定波形蛋白的酶）基因的3’UTR結合，并下調波形蛋白和泛素-蛋白酶的表達。miR-320a的下調則導致波形蛋白的上調，從而增強了胃癌細胞的生長、轉移和侵襲能力。

上述結果表明，miR-320a與胃癌的診斷及治療有著密切的關系。

2.4 miR-320a與乳腺癌Lü M等[17]建立了他莫昔芬耐藥細胞系，發現miRNA-320a在他莫西芬抗藥性細胞中的表達下調。進一步研究發現miRNA-320a通過作用于cAMP調控的磷蛋白（ARPP-19）和雌激素相關的Y受體（ERRy）及其下游因子c-Myc和Cyclin D1，增強了他莫西芬抗藥性細胞對他莫西芬的敏感性。由此推測，上調miRNA-320a的表達是治療他莫西芬抗藥性乳腺癌的可行方法。He DX等[18]也發現miR-320a在化療耐藥癌細胞中表達下調，并且認為低表達的miR-320a可作為乳腺癌不良預后的的顯著指標。

Yu J等[19]最近的研究顯示，過表達的miR-320a不僅能抑制乳腺癌細胞的轉移和侵襲能力，而且對乳腺癌體內的代謝有抑制作用。實驗表明，一種強致癌基因MTDH是miR-320a的功能性靶基因，miR-320a可以反向調控MTDH的表達。因此，miR-320a與乳腺癌的臨床預后密切相關。

2.5 miR-320a與肺癌Zhang G等[20]通過細胞內ATP檢測發現，抑制電壓依賴性離子通道1（VDAC1）的表達后，非小細胞肺癌細胞（NLCLC）內的能量和代謝會減少，癌細胞的增殖和侵襲能力會減弱。進一步實驗證實，miR-320a可以靶向抑制VDAC1在NLCLC內的表達。miR-320a的下調導致VDAC1表達上調，癌細胞的增殖和侵襲能力增強。

但吳輝飛等[21]人認為腫瘤是一個連續發展過程，腫瘤發展的不同時期血清miRNA也存在著變化，miRNA的含量變化是否可以用于全部階段NSCLC診斷還有待商榷。

2.6 miR-320a與膀胱癌Shang C等[22]使用RTPCR分別檢測膀胱移行細胞癌（TCC）和正常膀胱移行細胞（NBTC）樣本中miR-320a的表達，結果發現相較于正常的膀胱移行細胞樣本，膀胱移行細胞癌中miRNA-320a表達下調。隨后通過Transwell法分析miR-320a對TCC T24細胞侵襲能力的影響，發現miR-320a異常表達與T24細胞侵襲能力有關，細胞中上調T24細胞中miR-320a的表達能顯著能抑制TCC的侵襲能力，而下調miR-320a表達則促進細胞侵襲。機制分析顯示，ITGB3為miR-320a的特異性靶基因。過表達的miR-320a能直接下調TCC中ITGB3蛋白的表達，從而增強T24細胞侵襲能力。miRNA-320a這一特征為膀胱移行細胞癌提供了一種新的治療方法。

2.6 miR-320a與其他腫瘤林釗宇等[23]通過脂質介導，將miR-320a的模擬物轉染至唾液腺腺樣囊性癌高轉移株（ACC-M)中，隨后采用熒光實時定量RT-PCR方法檢測轉染前、后miR-320a的表達變化，結果顯示，轉染后的ACCM中miR-320a的表達明顯上調，細胞的侵襲能力顯著降低，而細胞的增殖和凋亡無明顯變化。Western印跡檢測結果顯示，升高miR-320a在ACC-M中的表達，Integrinβ3表達明顯降低，提示miR-320a可能通過調控其靶基因Integrinβ3的表達而發揮作用。

Sun LJ[24]等通過對450位涎腺腺樣囊性癌（SACC）患者中miRNA的功能進行分析，也發現miR-320a在SACC肺轉移癌細胞中的表達下調，上調miR-320a的表達可以抑制SACC細胞轉移。與在膀胱癌中一致，miR-320a抑制SACC細胞轉移也是通過調節靶基因ITGB3蛋白表達實現的。

Guo T等[25]通過對膠質母細胞瘤患者研究發現，膠質母細胞瘤患者和神經膠質瘤細胞中miR-320a的表達水平均降低。胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R)為miR-320a的關鍵靶基因，過表達的miR-320a靶向作用IGF-1R，調控下游PI3K/AKT and MAPK/ERK的信號通道，對細胞增殖、轉移、侵襲以及腫瘤形成產生抑制作用。

Qi X等[26]發現miR-320a的表達在人類鼻咽癌組織和細胞系中明顯降低，在異種移植的小鼠模型中，過表達的miR-320a明顯抑制了鼻咽癌細胞的生長、遷移、侵襲及腫瘤生長。miR-320a在鼻咽癌發生發展中也起著腫瘤抑制作用。

Xie NNan等[27]對幼鼠和100例病人的研究發現，miR-320a在抑制舌鱗狀細胞癌（TSCC）的侵襲和轉移過程中發揮著重要作用，靶基因分析顯示Suz12為miR-320a作用的靶基因。

然而，miR-320a并不是在所有癌組織中都有抑癌作用。Wang W等[28]研究發現，miR-320a的過表達明顯增加了5-FU耐藥性胰腺癌細胞數量，從而強烈地促進了胰腺癌發病。miR-320a通過與靶基因PDCD4 3’UTR結合，下調PDCD4在5-FU耐藥性胰腺癌中含量，從而促進胰腺癌細胞的增殖。

另外，也有研究顯示miR-320a在宮頸癌[29]、多發性骨髓瘤[30]和慢性粒細胞白血病[31]中起到腫瘤抑制作用。

上述研究結果表明，miR-320a在不同腫瘤中表達的意義及作用不完全相同。

3 miR-320a在腫瘤發生和發展過程中的可能作用機制

miR-320a存在于各種類型腫瘤中，發揮不同的作用。它在腫瘤進展過程中可能的分子機制有以下幾個方面。

3.1 參與細胞周期調節Diakos等[32]在融合蛋白TEL-AML1陽性的白血病細胞中證實，起負性轉錄因子作用的TEL-AML1蛋白結合于基因啟動子部位使miR-320a的表達沉默，導致靶基因survivin表達上調，進而產生明顯的抗凋亡作用。

Noto等[33]在對致瘤性CagA+幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染后胃癌細胞的研究中也發現miR-320a可通過調控IAPs家族成員Survivin起抗凋亡作用。

Wang Y等[34]研究者認為miR-320a抑制胃癌細胞的增殖是通過抑制Foxm1-P27KIPI軸的活動實現的。Foxm1是胃癌細胞周期中關鍵的調控因子，其與下游效益因子P27KIPI組成了Foxm1-P27KIP1軸，miR-320a與Foxm1的表達呈負相關性，與P27KIPI的表達呈正相關。

Qi X等[26]人在鼻咽癌中證實BMI-1是miR-320a的靶基因之一，miR-320a通過靶向抑制BMI-1，導致細胞周期G1/S期阻滯及腫瘤增殖，上調BMI-1的表達可逆轉miR-320a的抗增殖效應。3.2參與腫瘤的侵襲和轉移Ras相關的C3肉毒素底物1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）參與調節細胞骨架結構、細胞間黏附及細胞基質降解，與腫瘤的侵襲、轉移密切相關[35]。

Zhao H等[9]在結直腸癌細胞系及裸鼠移植瘤模型中發現miR-320a可靶向抑制Rac1表達，誘導G0/G1生長期停滯，進而抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲及上皮間質轉化（epithelian-mesenchymaltransition，EMT）過程。

鳥苷酸結合蛋白G(i)α-1亞基（guanine nucleotide-binding protein G(i)，α-1 subunit，GNAI1），是Gα抑制家族的成員，轉導多種細胞外信號至下游分子，從而參與了眾多生理過程，如增殖、附著、分化等。Yao J等[112]對肝癌研究發現，miR-320a通過降低鳥苷酸結合蛋白G(i)α-1亞基（GNAI1）的表達，促進腫瘤細胞的轉移和侵襲。

3.3 參與Wnt信號通路典型的Wnt通路是腫瘤干細胞內主要的信號通路之一，經典的Wnt信號通路在胚胎發育及腫瘤發生和發展過程中具有重要作用[36]，Wnt信號通路的激活對于一些上皮組織腫瘤的進展尤為重要[37]。Wnt激活的標志是βcatenin在細胞質中積聚入核，并與核內轉錄因子T細胞因子/淋巴增強因子（T-cell factor/lymphoid enhancing factor，TCF/LEF）結合形成復合體，調控靶基因的表達[36]。Sun JY等[38]通過對結腸癌的研究，證實β-catenin是miR-320a的直接靶基因，miR-320a可以負性調控β-catenin的表達，導致Wnt通路下游c-myc、cyclinD1、survivin蛋白水平降低，從而抑制結腸癌細胞的增殖能力。

4 結語與展望

miR-320a在大多數腫瘤中表達下調，并通過轉錄后調控β-catenin、Rac1、FOXM1等眾多靶基因的表達，發揮抑癌基因的作用。但是，也有研究報道在少數腫瘤中其表達水平升高而發揮癌基因的作用(如肝癌、胰腺癌)。miR-320a通過調控靶基因引起一系列信號通路的紊亂，如PI3K和Wnt信號通路，從而影響腫瘤的發生發展。目前，對miR-320a在腫瘤中的具體作用機制還未完全闡明，如miR-320a的異常表達是否會調控腫瘤細胞自噬和代謝過程，那些因素能導致miR-320a表達下調，miR-320a下游新的靶基因還有那些？等等問題仍需要我們探索解決。隨著科學技術的發展以及人們對miRNA調控網絡與腫瘤關系的深入探究，miR-320a有望在將來從理論走入臨床，為腫瘤的診斷、治療及預后判斷提供新的思路。

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Q522，R730.2

A

1674-1129(2016)06-0737-05

10.3969/j.issn.1674-1129.2016.06.013

2016-07-14；

2016-11-24)

湯增秋，男，1988年8月出生，法醫學專業，醫學學士，南昌大學醫學院病理學與病理生理學在職研究生，主要研究法醫病理學和法醫DNA。

熊小亮，男，1970年12月出生，教授，碩士研究生導師。