肺泡蛋白沉積癥的診治及長期隨訪

周偉煒，劉新民

（北京大學第一醫院老年病內科，北京100034）

?

肺泡蛋白沉積癥的診治及長期隨訪

周偉煒，劉新民

（北京大學第一醫院老年病內科，北京100034）

摘要目的探討肺泡蛋白沉積癥（PAP）的臨床表現、診斷、治療及長期療效。方法選取2000年1月至2014年12月在北京大學第一醫院診治的PAP患者11例，所有患者均采用纖維支氣管鏡檢查，經支氣管肺泡灌洗和（或）支氣管鏡肺活檢確診，具有完整的病例資料。結果11例PAP患者均為成人，平均確診周期達14.5個月，僅2例患者沒有誤診。臨床主要表現為活動后氣促及咳嗽，雙肺斑片狀或大片狀磨玻璃樣陰影。患者存在不同程度低氧血癥及呼吸衰竭9例（81.8%），肺功能表現為不同程度的限制性通氣功能障礙伴彌散障礙。其中9例患者診斷為原發性PAP，2例患者診斷為繼發性PAP。8例（72.7%）患者至少接受了1次全肺灌洗治療，1例繼發性PAP患者在根治原發病后PAP緩解。長期隨訪的10例患者中，僅1例因晚期乳癌病故，其余患者日常生活無呼吸困難，胸部影像學、血氣分析及肺功能穩定。結論全肺灌洗是原發性PAP患者的主要治療方法，預后良好。繼發性PAP以原發病治療或去除誘發因素治療為主，診斷PAP時應注意有無繼發因素。

關鍵詞肺泡蛋白沉積癥；原發性；繼發性；全肺灌洗

網絡出版地址

網絡出版時間：

Diagnosis，Treatment，and Long?term Follow?upof Patientswith Pulmonary Alveolar Proteinosis

ZHOUWei?wei，LIUXin?min

（Geriatric Department，Peking University First Hospital，Beijing100034，China）

Abstract Objective To describe the clinical characteristics of pulmonary alveolar proteinosis（PAP），evaluate the methods of diagnosis and treatment，and analyze treatment outcomes and prognosis.Methods Data were accumulated from a cohort of 11 patients with PAP between 2000 and 2014.All the patients were examined by fiber bronchoscopy and confirmed by bronchoalveolar lavage and/or transbronchial lung biopsy .Their medical records were complete.Results In the present study，all the patients were adults.The mean confirmation duration of the disease was 14.5 months，andonlytwopatientswerenotmisdiagnosed.Themainclinicalmanifestationswereshortnessofbreathandcoughafteractivitiesandflakeor ground glass opacities affecting both lungs.Nine（81.8%）patients had hyoxemia of different degrees and respiratory failure，and the examination of their lung functions showed restrictive ventilatory dysfunction complicated by diffusion impairment.Nine patients were diagnosed as primary PAP and two as secondary PAP.Eight patients underwent whole lung lavage at least once.One patient with secondary PAP was improved after radical treatment of underlying diseases.Among 10 patients during long?term follow?up，one was died of advanced breast cancer，and the rest were stable in chest imaging，blood gas analysis and lung functions and showed no dyspnea in daily life.Conclusion Whole lung lavage is the standard treatment forprimary PAP，withgoodprognoses.Thetreatmentforsecondary PAPfocusesonthetherapyusedforunderlyingdiseasesandeliminatinginducing factors.Cliniciansshouldpayattentiontothepresenceofsecondaryfactorswhentreating PAP.

Keywords pulmonary alveolar proteinosis；primary；secondary；whole lung lavage

肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteino?sis，PAP）是以肺泡內過碘酸雪夫（periodic acid?Schiff，PAS）染色陽性脂蛋白類物質異常沉積為特征的肺部彌漫性病變［1］，臨床罕見，臨床表現無特異性，容易誤診。近年來，由于纖維支氣管鏡的廣泛開展，PAP的確診病例逐年增加，臨床醫生對該病的重視程度亦有所提高。本文回顧總結了北京大學第一醫院收治的PAP患者11例，分析PAP的臨床資料、診斷及治療方法，并隨訪患者的預后。

1　材料與方法

1.1研究對象

2000年1月至2014年12月在北京大學第一醫院診治的PAP患者11例。

1.2資料收集

記錄患者的姓名、年齡、性別、吸煙史等一般臨床資料（表1）。所有患者均進行了支氣管鏡檢查，經支氣管肺泡灌洗（branchoalveolar lavage，BAL）和（或）支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）確診。所有患者均接受了肺功能及血氣分析（未吸氧）檢查，記錄患者的肺總量（total lung capaci? ty，TLC）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）、動脈血氧分壓（partial pressure of ox?ygen in arterial blood，PaO2）及肺泡-動脈血氧分壓差（alveolar?arterial oxygen pressure difference，PA?aO2）。在接受全肺灌洗治療1周后復查患者的肺功能及血氣分析。

表1　患者一般臨床資料Tab.1 General information of analyzed patients

1.3治療方法

包括全肺灌洗、粒-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM?CSF）霧化吸入及觀察。全肺灌洗的標準為嚴重呼吸困難和（或）低氧血癥及氧分壓低于60 mmHg。誘導麻醉后置入雙腔氣管插管，必要時應用纖維支氣管鏡確定插管位置，進行單側肺機械通氣。患者采取側臥位，先灌洗病變較重側肺臟，擬灌洗側肺臟處于低位，以保證灌洗液不會進入對側肺臟；將灌洗側的氣管插管與Y型管相接，Y型管的兩端分別接輸液裝置及負壓吸引裝置；輸液袋置于氣管隆突水平上約60 cm處。以重力灌入37℃的生理鹽水500～1 000 mL（每次灌洗量相當于患者的潮氣量），配合胸壁物理震蕩或叩擊以使灌洗充分，繼之以負壓吸出肺灌洗液，記錄每次出入量，每次回收量的流失不應超過100～200 mL；灌洗過程反復進行，直至灌洗液變為清澈透明，單肺灌洗量可達10～20 L。術后預防性應用抗生素，1周后灌洗另一側肺臟。

1.4統計學處理

應用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗進行比較。P< 0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般臨床資料

PAP患者共計11例，其中男7例，女4例，男女比例為1.75∶1；發病年齡27～52歲，平均（43.1±8.3）歲。

2.2臨床特點

主要癥狀為活動后氣促及咳嗽。1例患者無癥狀，于體檢發現。動脈血氣分析提示患者存在不同程度低氧血癥或呼吸衰竭。肺功能表現為不同程度的限制性通氣功能障礙伴彌散障礙。胸部CT均呈現雙肺彌漫性或斑片狀磨玻璃樣陰影。

2.3確診

所有患者均進行了支氣管鏡檢查，6例（54.5%）經BAL確診，支氣管肺泡灌洗液外觀呈乳白色，靜置有沉淀，PAS染色陽性；4例（36.4%）經TBLB確診，組織病理示肺泡腔內充滿均勻一致的PAS染色陽性物質；1例（9.1%）患者BAL及TBLB均證實為PAP。初次就診至最后確診的平均確診周期為14.5個月（8 d～6年）。

2.4治療

2例患者因癥狀輕微予以觀察；1例患者住院期間接受了GM?CSF霧化吸入治療（注射用重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子，商品名特爾立，300 μg每日2次霧化吸入，共7 d），出院后未再接受治療；8例存在低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭的患者接受了全麻下分期單側全肺灌洗。全肺灌洗治療后患者呼吸困難癥狀明顯改善，脫離氧療，1周后復查肺功能及血氣分析（表2）提示患者的TLC、FVC、PaO2及PA?aO2均較全肺灌洗前顯著改善，DLCO較全肺灌洗前亦有所改善，但是差異無統計學意義。

表2　全肺灌洗前后、基線及末次復查檢查結果Tab.2 Examination results Before and after whole lung lavage and at baseline and last evaluation

2.5預后及隨訪

接受全肺灌洗的8例患者中僅1例失訪（2001年確診，全肺灌洗3次，間隔1年左右），5例全肺灌洗1次后血氣分析及肺功能穩定（表2），胸部CT提示病變無明顯進展，患者無明顯呼吸困難。1例全肺灌洗2次，另1例患者全肺灌洗2次（2002年確診，分別于2002年及2004年全肺灌洗），但是2006年患者無意中發現右側乳腺癌，直徑2.5 cm×2 cm×2 cm，遂行右乳癌保乳術，病理證實為右側乳腺浸潤導管癌，術后規律放射治療及化療，2009年初復查胸部CT提示患者僅雙上肺胸膜下可見多發磨玻璃樣改變及斑片狀高密度影（2002年及2004年均為雙肺彌漫性磨玻璃樣陰影），血氧分壓及肺功能較前亦改善，最終患者于2009年7月因右側乳腺癌并全身多發轉移病故。

A，chest CT confirms the presence of ground glass opacities affecting both lungs in a“geographic pattern”（January 2014）；B，repeated chest CT reveals remarkable regression of the diffuse opacities（May 2014）.圖1　1例PAP患者的胸部CT平掃Fig.1 Computed tomography scan image of a patient with PAP

3例未接受全肺灌洗的患者中，2例患者的胸部CT、血氣分析及肺功能穩定。另1例患者在確診PAP的同時發現右腎多發占位（2013年12月常規體檢），遂行右腎癌根治術，病理證實為腎細胞癌透明細胞型，術后3個月及術后1年復查胸部CT平掃發現肺部特征性病變（雙肺彌漫分布斑片狀磨玻璃陰影，呈“地圖樣”改變）基本吸收（圖1），血氣分析及肺功能較前明顯改善。

3　討論

1958年Rosen等［2］首次報道了PAP，PAP多見于中年患者，男性多于女性。臨床表現主要為進行性氣促、低氧血癥/呼吸衰竭，胸部CT主要表現為兩肺斑片狀或大片狀磨玻璃樣陰影，邊緣清晰，病灶與周圍正常肺組織形成鮮明的對照，呈“地圖”狀改變；大片磨玻璃樣陰影中，小葉間隙和間隔不規則增厚，呈現多角形態的“鋪路石”或“碎石路樣”征象，確診有賴于BAL及TBLB。

本組患者PAP平均發病年齡為43.1歲，男女比例為1.75∶1。由于PAP發病率低、起病隱匿，臨床容易誤診。本組11例PAP患者中僅2例沒有誤診，其余9例均在外院曾被誤診為肺部感染、間質性肺炎、過敏性肺泡炎、肺結核及肺泡癌等疾病，長期應用抗生素、抗結核、抗真菌和激素等藥物治療，其中接受激素及抗生素治療的比例均接近50%。患者入我院后經BAL及TBLB得以確診，平均診斷周期較久。

PAP分為先天性、原發性和繼發性3種類型［1］。先天性PAP主要發生在嬰兒，為常染色體隱性遺傳，可能由編碼表面活性物質或GM?CSF受體基因突變引起［3］。原發性PAP約占90%［4］，通常認為與GM?CSF抗體有關，GM?CSF抗體阻斷了肺泡巨噬細胞的激活導致肺泡巨噬細胞清除表面活性物質功能下降，而大多數患者的血清中可檢測到GM?CSF抗體［5］；此外，原發性PAP還可能與吸煙有關，56%的患者有吸煙史，85%的男性患者有吸煙史，這也可能解釋男女發病比例的差異［6］。本組女性患者均不吸煙，男性患者中僅有1例不吸煙，且吸煙的男性患者大部分為重度吸煙者（吸煙指數超過400定為重度吸煙，吸煙指數=每天吸煙的支數×吸煙年數）。全肺灌洗是原發性PAP患者首選的治療方法，適用于動脈血氧分壓<60 mmHg或存在明顯呼吸困難的患者［7］。但是，部分患者因脂蛋白類物質不斷的沉積而需要反復全肺灌洗［4］。全肺灌洗幾乎適用于所有患者，對于先天性PAP［8］及繼發性PAP［9］也有效。GM?CSF替代療法是原發性PAP治療的新方向，可以通過皮下［10］或吸入［11］方式給藥。繼發性PAP約占10%，主要見于成年人，通常認為與GM?CSF信號缺失、巨噬細胞數量以及功能異常有關［12］；可以繼發于血液系統疾病［13］、實體腫瘤［14］、吸入無機礦物質［15］或感染［16］等疾病，血液系統疾病是引起繼發性PAP最常見的病因［13］。繼發性PAP以治療原發病或去除誘發因素為主［17］，針對基礎疾病治療聯合全肺灌洗可提高有效率［18］。繼發性PAP總體治療效果差，繼發于血液系統疾病者治療效果最差［18］。

本組11例PAP均為成年患者，90.9%（10例）患者因為活動后氣促和/或咳嗽就診，動脈血氣分析提示81.8%（9例）患者存在低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭，肺功能表現為不同程度的限制性通氣功能障礙伴彌散障礙，胸部CT均呈現雙肺彌漫性或斑片狀磨玻璃樣陰影，所有患者均進行了支氣管鏡檢查，經BAL 或TBLB確診。其中9例沒有引起PAP的繼發因素，因此診斷為原發性PAP。經過全肺灌洗后患者肺功能及血氣分析明顯改善，僅2例患者需要進行反復全肺灌洗。1例PAP合并右腎細胞癌患者，行右腎癌根治術后1年復查發現胸部影像學特征性病變吸收，動脈血氧分壓及肺功能明顯改善，診斷為繼發性PAP。1例曾接受2次全肺灌洗的患者在PAP確診4年后發現右側乳腺癌，結合患者行保乳術后胸部影像學病變較前部分改善，動脈血氧分壓及肺功能較前亦改善，推測該患者也是繼發性PAP。患者的總體預后良好［19］，本組僅1例患者因乳腺癌多發轉移病故，其余患者日常生活無呼吸困難，胸部影像學、血氣分析及肺功能穩定。遺憾的是本組僅1例患者進行了GM?CSF抗體檢測。

總之，PAP發病率低，起病隱匿，癥狀不典型，特征性的胸部影像學病變有助于PAP的診斷，需要通過BAL及TBLB明確診斷。全肺灌洗是原發性PAP的主要治療方法，預后良好，部分患者需要反復灌洗。繼發性PAP以原發病治療或去除誘發因素治療為主，診斷PAP時應注意有無繼發因素，尤其要排除血液系統疾病及實體腫瘤等。

參考文獻：

［1］Ioachimescu OC，Kavuru MS.Pulmonary alveolar proteinosis［J］.Chron Respir Dis，2006，3（3）：149-159.

［2］Rosen SH，Castleman B，Liebow AA.Pulmonary alveolar proteinosis ［J］.N Engl J Med，1958，258（23）：1123-1142.

［3］Kattan AK，Bulagannawar PS，Malik IH.Congenital alveolar pro?teinosis［J］.Saudi Med J，2004，25（10）：1474-1477.

［4］Seymour JF，Presneill JJ.Pulmonary alveolar proteinosis：progress in the first 44 years［J］.Am J Respir Crit Care Med，2002，166（2）：215-235.

［5］徐凱峰，陳燕，郭子健，等.肺泡蛋白沉積癥患者血清中抗粒—巨噬細胞集落刺激因子抗體等血清學指標的臨床意義［J］.中華結核和呼吸雜志，2004，27（12）：824-828.

［6］Inoue Y，Trapnell BC，Tazawa R，et al.Characteristics of a large co?hort of patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis inJapan［J］.Am J Respir Crit Care Med，2008，177（7）：752-762.

［7］Asamoto H，Kitaichi M，Nishimura K，et al.Primary pulmonary alve?olar proteinosis?clinical observation of 68 patients in Japan［J］.Ni?hon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi，1995，33（8）：835-845.

［8］Suzuki T，Sakagami T，Rubin BK，et al.Familial pulmonary alveolar proteinosis caused by mutations in CSF2RA［J］.J Exp Med，2008，205（12）：2703-2710.

［9］Ceruti M，Rodi G，Stella GM，et al.Successful whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis secondary to lysinuric protein intoler?ance：a case report［J］.Orphanet J Rare Dis，2007，2：14.

［10］Seymour JF，Presneill JJ，Schoch OD，et al.Therapeutic efficacy of granulocyte?macrophage colony?stimulating factor in patients with idiopathic acquired alveolar proteinosis［J］.Am J Respir Crit Care Med，2001，163（2）：524-531.

［11］Robinson TE，Trapnell BC，Goris ML，et al.Quantitative analysis of longitudinal response to aerosolized granulocyte?macrophage col?ony?stimulating factor in two adolescents with autoimmune pulmo?nary alveolar proteinosis［J］.Chest，2009，135（3）：842-848.

［12］Carey B，Trapnell BC.The molecular basis of pulmonary alveolar proteinosis［J］.Clin Immunol，2010，135（2）：223-235.

［13］Ishii H，Tazawa R，Kaneko C，et al.Clinical features of secondary pulmonary alveolar proteinosis：pre?mortem cases in Japan［J］.Eur Respir J，2011，37（2）：465-468.

［14］Su KC，Lay SL，Perng RP，et al.Lung cancer may develop subse?quently or coincidently with pulmonary alveolar proteinosis［J］.Lung Cancer，2007，58（1）：144-148.

［15］McDonald JW，Alvarez F，Keller CA.Pulmonary alveolar proteino?sis in association with household exposure to fibrous insulation ma?terial［J］.Chest，2000，117（6）：1813-1817.

［16］Couderc LJ，Bernaudin JF，Epardeau B，et al.Pulmonary alveolar proteinosis and disseminated Mycobacterium avium infection［J］.Respir Med，1996，90（10）：641-642.

［17］Wagner U，Staats P，Moll R，et al.Imatinib?associated pulmonary alveolar proteinosis［J］.Am J Med，2003，115（8）：674.

［18］翟延評，陳小波，李時悅，等.繼發性肺泡蛋白沉積癥二例報告并文獻復習［J］.中華結核和呼吸雜志，2013，36（12）：982-984.

［19］Michaud G，Reddy C，Ernst A.Whole?lung lavage for pulmonary al?veolar proteinosis［J］.Chest，2009，136（6）：1678-1681.

（編輯陳姜）

收稿日期：2015-04-23

通信作者：劉新民，E-mail：lxm2128@163.com

作者簡介：周偉煒（1977-），女，主治醫師，博士.

Doi：10.12007/j.issn.0258-4646.2016.01.013

中圖分類號R563.9

文獻標志碼A

文章編號0258-4646（2016）01-0056-05