關于構建符合中藥特點的審評注冊技術體系的幾點建議＊

張伯禮

（1.天津中醫藥大學 天津 300193；2.中國中醫科學院 北京 100700）

關于構建符合中藥特點的審評注冊技術體系的幾點建議＊

張伯禮1，2

（1.天津中醫藥大學 天津 300193；2.中國中醫科學院 北京 100700）

隨著我國新藥審評制度的日趨完善和新技術的廣泛應用，中醫藥事業迎來了天時、地利、人和的大好發展時機。在未來的新藥研發中，需要更加重視和有效發掘古代文獻和臨床用藥經驗，采用中藥新藥的臨床療效研究數據建立相應證候的評價指標體系已成為普遍認同的趨勢。科學地深入認識中藥的安全性，不斷完善中藥新藥注冊分類方法和改進新藥評審方式已成為未來的研究方向。我們需要結合現代藥品研發、評價標準，總結近30年中藥新藥審評的經驗，積極探索建立并完善符合中藥特點的審評注冊技術體系，這對中醫藥服務臨床和產業發展具有重要意義。

中藥特點 新藥 評審注冊 技術體系

自20世紀80年代以來，中國新藥審評制度從建立不斷走向完善。當前，中醫藥迎來了天時、地利、人和的大好發展時機。特別是在全國衛生和健康大會上，習總書記提出“中西醫并重是我國衛生健康事業的顯著優勢”。堅持中醫藥自身特點，結合現代藥品研發、評價標準，總結近30年中藥新藥審評的經驗，積極探索建立并完善符合中藥特點的審評注冊技術體系，對中醫藥服務臨床和產業發展具有重要意義。對完善中藥審評注冊技術體系，有以下幾點建議：

1 遵循中藥作用規律

中藥有數千年臨床用藥經驗，這點殊為寶貴。中藥新藥研發與化學藥從頭摸索、從動物實驗結果來探索治療作用的研發模式有顯著不同，應該重視發掘古代文獻和臨床用藥經驗。中藥新藥通常源于由幾味中藥組成的方劑，成分復雜，研究也有困難。但是，中藥復方的多種成分，針對復雜性疾病，通常有好的綜合效應，也不易耐藥。因此，中藥新藥研究也是新藥研發的重要領域，充滿挑戰，但值得為之努力。

中藥效應特征與西藥不同，有即刻效應，但更多體現在綜合效應和滯后效應，因此對一些重大終點事件有作用。本人牽頭完成的一項大規模臨床研究發現，中藥對減少一些重大心血管事件的發生具有綜合優勢。然而，終點事件評價方法通常需要長時間、大樣本；而新藥臨床研究應重視選擇具有相關性的中間替代指標，如生物標志物等。

2 重視中藥特點和臨床定位

中藥臨床定位不清是既往中藥新藥研發的短板，在系列中藥大品種二次開發研究中，我們首次提出該觀點。因為不同新藥處方組成不同、劑量不同、工藝不同，那品種的功效一定也會不同。因此，明確臨床定位是新藥研發的關鍵步驟，同時圍繞臨床定位開展相關化學物質基礎和藥理研究。

中藥臨床定位，可以從文獻和臨床經驗中提煉出來。可以是對某種疾病，或者是對疾病的不同病情程度或發展階段，或者僅針對一個特定證候，癥狀都可以，這在新藥研究階段需要明確。新藥研發、臨床評價、審評政策等不同主體都應重視這一點。臨床定位需要通過研究數據來證實，體現中藥特點和價值，也就有了臨床需求和市場賣點。

3 優化調整中藥分類標準

目前的中藥注冊分類標準尚不能很好反應中藥新藥研發的現況和未來發展的需求。1-6類不是分級標準，但容易受到化學藥分類管理的影響，誤以為1類中藥就優于6類中藥。其實，5類、6類中藥新藥不一定比一類新藥簡單，科技含量也不一定低。因此，應該根據不同中藥療效特點、有效性與安全性證據、化學成分的可知性等方面，考慮符合中藥特點和需求的新藥注冊分類辦法。

如對中藥注射劑、組分中藥、單體成分開發的中藥新藥，應該有更嚴格的審評標準，可以參考化藥評審要求；而對源于經典名方的復方中藥及飲片構成的口服藥，可以適當放寬要求。分類要貼近實際情況和需要，該嚴就嚴，該松就松，松嚴有據、有序、有度。要求嚴的，必須要有深入系統的藥效物質和作用機制研究數據，證據成鏈，依靠證據說話；要求松的，重點是既往使用經驗和人群使用數據支撐。

4 突破證候類藥物研發約束

辨證論治是中藥治病的特點。目前，許多經典方藥都是針對證候的藥物，如六味地黃丸，治療肝腎陰虛證，可用于數十種疾病。如果按照目前的新藥審評辦法，則很難研發出治療證候的藥物。因此，可以設置一個注冊類型。可以換一個思路，只要能夠證明中藥治療某種病的某一特定證候有效、安全即可；上市后鼓勵開展再評價研究，擴大對同種證候不同疾病的療效，這符合中醫異病同治的思想，也是目前開展證候類藥物研發的可行路徑。中藥治病的目標在于緩解患者不適，可以針對病或病的某個階段，也可以是針對證候，還可以針對癥狀，因此，也不必拘泥于證候的約束，只要中藥作用特點能通過指標體系得到反映，數據準確可靠，就值得開發為新藥。

5 重視基于經典名方的新藥開發

經典名方是臨床組方用藥的基礎，也是中藥新藥創制的源泉。目前，已經有許多基于經方的中成藥獲批上市銷售，但還遠遠不能滿足臨床需求。然而，要拿出經典名方的目錄名單，看似簡單，實施起來卻有困難，因為不好界定經典名方的范圍和條件。建議制定基本條件，包括關鍵要點，如清代以前記載的處方，古人有較多的應用經驗；現在仍在臨床廣泛使用，經過評價，有較多有效性、安全性證據。可以在制劑生產工藝方面，要強調堅持原處方、原制法、原適應癥的基本原則。經典名方目錄可以分批次發布，先拿出幾十個品種的名單，以后成熟一批再發布一批。同時，對于經典名方的標準顆粒，應當試點放開，這是臨床需求，也是國際市場的需求。近年來，重大新藥創制專項已設立了“經典名方標準顆粒”研究項目，對20個品種進行了研究，基本形成了關鍵技術要點和相關研究方法，為經典名方標準顆粒的開發做了有益的探索。

6 科學認識中藥的安全性

隨著提取、分離、制備等工藝發展和技術進步，給中藥安全性認識帶來挑戰，有的會突破古典記載和臨床經驗。因此，對中藥安全性的研究需要重視。在安全性方面，應該系統的、全面的、深入的研究。對含有毒中藥成分的新藥，要提供安全劑量范圍、治療時間窗等研究數據。同時，安全性研究要注重吸納最新的科研成果，提高早期毒性發現的能力，提倡利用細胞學或模式生物來做毒性篩選，線蟲、斑馬魚都是很好的評價模型，最后再做小鼠、大鼠、犬等動物評價進行驗證。臨床評價也要重視安全性評價，不是怕出現不良反應，而是要充分發現不良反應及相關安全問題，在悉知的基礎上才能制定管控辦法，減少臨床用藥風險。不能因為藥品有不良反應就不予通過，只要療效好，安全問題可知可控，就可以批準進入臨床或上市。

7 改進評審方式

中藥新藥評審時應該重視古代臨床經驗、重視現代文獻，也應重視相應基礎研究成果。評審過程要內外結合，一方面要發揮藥審專業人員的經驗優勢，也要發揮科研人員的技術優勢，專家的建議供藥審中心參考。評審方式可以采用盲審，特別是對爭議較大，問題較多的新藥審評項目，在隱去申請人、單位和藥物名稱情況下，廣泛聽取專家意見，多溝通、多交流，可以促進科學決策。

中藥新藥審評制度和管理辦法的改革勢在必行，但不是一蹴而就。建立符合中藥特點的審評技術標準體系是一項系統工程，需要在實踐中不斷探索完善。

（注：本文由鄭文科博士根據張伯禮院士在“藥審中心關于探索構建適合中藥特點的技術標準體系座談會”上的講話整理。）

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：朱黎婷）

A Proposal of the Establishment of Technology System of Review and Registration in Conformity with the Characteristics Traditional Chinese Medicine

Zhang Boli1,2
(1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; 2. China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

Thanks to the improving new drug approval system and the wide application of new technology in China, the development of traditional Chinese medicine (TCM) meets the golden opportunity at the best conditions. In the further research of new drugs, effective data mining of ancient literatures and clinical medication experience need paying more attention supported by research data of clinical efficacy of new Chinese drugs, as it is generally recognized, for the establishment of the approval system of syndrome types. In addition, we should prudently value the safety issues on TCM and improve the classification and registration of new Chinese drugs and drug approval in the future. Therefore, the research and development of modern drugs, evaluation standard and review experience of new Chinese drugs in the recent three decades need integrating for the establishment of the improvement of the technology system of drug review and registration in conformity with the characteristics of TCM of great significance in the clinical service and industrial development of TCM.

Characteristics of traditional Chinese medicine, new drugs, review and registration, technology system

10.11842/wst.2016.12.001

R288

A

＊ 本文是張伯禮院士在"藥審中心關于探索構建適合中藥特點的技術標準體系座談會"上的講話，大會相關文章詳見本期P2070-P2104。