調節性T細胞在腦血管病發生、發展中作用的研究進展

常悅悅,余傳慶

(蚌埠醫學院附屬淮南市第一人民醫院,安徽淮南 232007)

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調節性T細胞在腦血管病發生、發展中作用的研究進展

常悅悅,余傳慶

(蚌埠醫學院附屬淮南市第一人民醫院,安徽淮南 232007)

研究發現炎癥反應在整個腦血管病的發生發展過程發揮著重要作用，尤其疾病早期一些免疫因子水平的變化常提示疾病的嚴重程度及預后。研究證實調節性T細胞(Tregs)具有免疫抑制功能，可抑制效應性T、B細胞活性，又可限制免疫應答過度所致的損傷；其還可通過誘導IL-10、IL-35和TGF-β等免疫抑制因子的生成以及抑制巨噬細胞、樹突狀細胞等炎性細胞的功能，從而抑制炎癥反應，對腦細胞起到保護作用。但是，目前也有一些研究報道Tregs會加劇缺血性腦血管病的發生發展，對腦細胞有損害作用。

腦血管病；調節性T細胞；進展

隨著社會人口老齡化及生活水平的提高，人類自身動脈粥樣硬化(AS)速度加快，隨之而來的腦血管病的發病率呈逐年上升趨勢。研究證實，調節性T細胞(Tregs)可以通過誘導IL-10、IL-35和TGF-β等免疫抑制因子的生成以及抑制巨噬細胞、樹突狀細胞等炎性細胞的功能，從而抑制炎癥反應，對腦細胞起保護作用。現對Tregs在腦血管病發生、發展中的作用進行綜述。

1　Tregs亞群的分類及其作用

Tregs是近年發現的一種具有免疫抑制活性的CD4+T細胞亞群，根據Tregs起源、抗原特異性和效應機制的不同，將其分為天然發生的Tregs (nTregs) 和外周誘導產生的Tregs(iTregs)。nTregs細胞由胸腺髓質T細胞發育而來。iTregs指的是一部分幼稚型T細胞在外周接受抗原肽刺激的過程中，由于受到大量轉化生長因子(TGF)-β的作用而誘導出子叉頭蛋白p3(Foxp3)的表達，成為Treg細胞[1，2]。CD4+T 細胞的亞群主要包括1型輔助性T 細胞(Th1)、2型輔助性T 細胞(Th2)、17型輔助性T細胞(Th17)、濾泡輔助性T 細胞和Tregs等。Th1可以分泌促炎細胞因子，如干擾素-1、腫瘤壞死因子和淋巴毒素;但是Th2卻可以分泌抑炎細胞因子，如IL-4、IL-10等。Th17細胞與AS形成有關，Liu等[3,4]通過實驗證實，Th17具有促AS形成的作用。Tregs是具有免疫抑制功能的重要細胞亞群，可以抑制效應性T、B細胞活性[3]，同時，又可以限制免疫應答過度所致的損傷，保持機體免疫動態平衡。目前，Tregs與許多免疫細胞因子有關聯，包括Foxp3、TGF-β和抗原呈遞細胞(APC)等。有多種功能性分子參與Tregs的免疫抑制功能，但控制其功能的核心是特異性地表達于Tregs的轉錄Foxp3[5]。TGF-β可以抑制Tregs凋亡，同時其還具有抗免疫反應的作用。APC可以通過微環境來影響CD4+T細胞的分化。

Tregs細胞可以通過多種方式來發揮免疫抑制功能。Tregs不僅可以誘導IL-10和TGF-β等免疫抑制因子的生成，還可以抑制Th1、巨噬細胞、樹突狀細胞等炎性細胞的功能，在體內和體外都具有強大的免疫抑制活性[5]。目前研究表明，Tregs發揮免疫抑制的機制可能是通過CD25介導競爭性結合IL-2，通過細胞毒性T淋巴細胞介導競爭性結合APC共同刺激分子B7-1和B7-2，活化 MYD88信號通路及分泌抑制性細胞因子IL-10、IL-35、IL-9和TGF-β[6,7]。Tregs在人體自身免疫性疾病和炎癥性疾病中發揮重要作用，多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、炎癥性腸病和AS等疾病中均發現Tregs數目減少或功能減弱[8]。此外，另有研究發現，CD4+LAP+Tregs為一種新的Tregs亞群，可以抑制自身免疫性疾病的發生發展[9]，且在減少AS的形成和發展中也起著重要作用[10]。

2　Tregs在缺血性腦血管病中的保護作用

大量研究證實，炎癥反應在缺血性腦卒中的進展中發揮著重要作用[11,12]。腦缺血后，Tregs水平顯著升高[1,2]，Liesz等[13]研究顯示，Tregs細胞對腦卒中具有重要的保護作用，Tregs細胞可以限制二次梗死的進展，從而阻止腦缺血引起的腦細胞損害。Brea等[14]也通過模擬動物腦缺血卒中試驗發現，Tregs可以顯著減少大鼠腦梗死體積。有研究者將大腦中動脈閉塞的大鼠分為兩組，試驗組給予體外Tregs治療，結果發現試驗組大鼠3～28 d內腦梗死體積顯著減小，腦水腫減輕；同時，將一組同樣的大鼠以CD28-SA(激活內源性的Tregs形成)治療后，梗死體積也是顯著降低的。實驗進一步證明了Tregs在缺血性腦卒中具有保護作用。缺血性腦血管病發生后，Treg可以被多種機制誘導激活。在中樞神經系統內，活化的小膠質細胞可以通過CCL22與Tregs表面的CCR4相互作用，介導Tregs趨化進入中樞神經系統[15],在周圍細胞因子的誘導下，可以通過增殖、分化來發揮免疫抑制功能，參與腦卒中的進展。在外周組織內，活化的Tregs可以抑制T細胞的活性和通過細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)途徑或者 IL-10調節來抑制B淋巴細胞活性，同時Tregs借助CTLA-4 和CD80/86途徑抑制樹突狀細胞，從而抑制自身免疫炎性反應[16]。CD25+CD4+Foxp3+Tregs是Tregs細胞的一種新的亞型，其可以誘導IL-10、TGF等抗炎因子降低外周血或腦細胞的炎癥反應，削弱金屬蛋白酶9的活性來阻止血腦屏障的破壞，同時可以抑制小膠質細胞的活性。目前有研究表明，在缺血性腦損傷后，CD4+CD25+Foxp3+Tregs可以增加神經細胞的活性和促進感覺運動功能的恢復[17]。近來研究發現CD25+CD4+Foxp3+Tregs在腦血管病中可以對抗AS的形成[18]。

3　Tregs在缺血性腦血管病中的損害作用

最近一些新的研究表明，Tregs對腦細胞有損害作用。Mor等[19]研究證實，在卒中后的早期階段，特別是早期24 h內，Tregs會加重腦缺血后再灌注損傷。研究者發現，在60 min 大腦中動脈閉塞引起的缺血性腦卒中小鼠中，抑制Tregs表達時，小鼠梗死體積減少，這種影響一般可以持續4 d，同時核磁共振也在第1天顯示梗死面積縮小，一周內也不會有所發展，這種現象可能與二次生長有關。隨后，研究者發現在大腦中動脈閉塞30 min造成的小鼠缺血性卒中中，剔除Tregs后在1～7 d內都不會引起梗死部位的繼發性生長。當前，有關Tregs損害腦細胞的機制尚不明確，但是研究表明Tregs對神經細胞的損害與微血管功能紊亂有關[20]。短暫性大腦中動脈閉塞24 h的大鼠，在Tregs耗盡后，降低血管內的纖維蛋白和減少血流速度可以改善大腦缺血再灌注損害。在卒中后，Tregs從外周遷移到局部腦缺血部位[21]，特別是梗死部位，但是Tregs不能通過血腦屏障，大部分主要在腦血管內薄壁組織的相互作用下緩慢移動，結果會導致微血管的結構損害。

4　Tregs在腦出血中的保護作用

Tregs在腦出血中也起著重要作用，腦出血后會直接或間接地引起炎癥介質釋放，導致炎性反應，加劇腦細胞損害，影響腦出血的預后及神經功能恢復。腦出血后早期會形成血腫，繼發形成腦水腫。血腫吸收的過程中，會引發血腫周圍炎癥因子的釋放，炎癥反應激活，加重腦出血后神經細胞、血管損傷，引起神經功能缺損。水腫過程中，也可以釋放炎性介質，如TNF-α、IL-6等。腦出血后，腦組織會發生許多改變，包括腦水腫和炎性反應的形成，尤其小膠質細胞被激活[22]。Tregs可以通過抑制免疫活性及炎癥反應發揮抗炎作用[23]。有研究發現Tregs不僅可以抑制CD4+和CD8+T細胞活化增殖，而且可以直接抑制B細胞抗體的產生[24]。Beriou等[25]通過對C57BL/6小鼠人工模擬腦出血的試驗發現，Tregs可以通過抑制TNF-α、IL-1β和膠質細胞表達的基質金屬蛋白酶2的炎性物質釋放，來抑制免疫炎性反應。試驗進一步闡明Tregs可以通過抑制JNK/ERK途徑和NF-κB活化來抑制小膠質細胞，從而達到抗炎作用。腦出血后因血腫壓迫及細胞毒性作用產生腦損傷，機體會出現應激和一系列病理生理反應，產生繼發性缺血缺氧性腦損傷和腦水腫，血腫可誘導多種細胞炎癥因子表達增加，加重腦細胞損害。Yang等[26]通過對腦出血患者外周血Tregs的研究，發現急性腦出血后，活躍的Tregs(CD3+CD69+)在外周血中增加，抗炎因子TGF-β和 IL-10也增加，TGF-β可以促進Tregs增殖和變異[27]。IL-10可以通過抑制炎性反應和抗氧化作用阻止腦組織損害[28]。

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余傳慶(E-mail:Yuchuanqin1967@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.29.039

R743

A

1002-266X(2016)29-0108-03

2016-04-08)