他汀與癲癇研究進展

王喬利 綜述，孫紅斌 審校

(1.四川醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都 610072)

△通訊作者

他汀與癲癇研究進展

王喬利1綜述，孫紅斌2△審校

(1.四川醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都 610072)

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等，是一種有效降低膽固醇的藥物，在血脂異常、冠心病及腦血管病患者中廣泛使用。癲癇是神經系統的常見疾病，老年時期是癲癇的第二個發病高峰，老年癲癇患者常常合并心腦血管疾病，使用他汀類藥物。除了降血脂的作用，他汀類藥物還可通過減輕神經元的興奮性毒性、抗炎、抑制神經細胞死亡、保護血腦屏障、影響神經遞質從而起到神經保護作用，并且他汀類藥物還可增強抗癲癇藥物的療效從而減少癲癇發作，此外，還可以減輕癲癇共病，從而提高癲癇患者的生活質量。本文就有關他汀類藥物在癲癇中的作用及其與抗癲癇藥物之間的相互作用進行綜述。

癲癇；他汀

癲癇是一種常見的慢性神經系統疾病，影響了全世界1%的人口。其發病率有兩個高峰:童年時期和老年時期。老年癲癇患者可能是由腦血管病、腦腫瘤和阿爾茨海默病等疾病導致的。雖然目前有多種抗癲癇藥物可供選擇治療，仍有30%左右的癲癇患者有難以控制的反復發作[1]。羥甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑(他汀類藥物)是一種心腦血管疾病的常用藥物。有研究發現，他汀類藥物具有神經保護作用[2]，并且在癲癇患者中可能發揮抗驚厥作用[3]。在一項研究中發現阿托伐他汀減少大鼠癲癇發作和神經細胞死亡[4]。腦卒中是老年人癲癇的常見病因，有研究表明，在腦卒中后(尤其是在急性期)使用他汀類藥物，能降低卒中后癲癇的發病率[5]。并且，他汀類藥物的使用可以降低癲癇患者的住院風險，該保護作用可能與降低腦卒中的風險有關[6]。

1 他汀類藥物的腦保護作用

1.1 減輕神經元的興奮性毒性損害能夠減少神經元死亡 癲癇以中樞神經系統的興奮性和抑制性神經遞質失衡為特點。谷氨酸是中樞神經系統中主要的興奮性神經遞質，在谷氨酸大量堆積時，過度激活突觸后膜的谷氨酸受體，引起神經元持續去極化，從而影響神經元的調節功能，進一步導致神經細胞內鈣超載，最終導致神經元死亡，癲癇發作。半胱天冬酶-3(caspase-3)是導致神經元死亡的一個關鍵基因，Bcl-2在抑制細胞凋亡中起到重要作用[7]。有報道，辛伐他汀可通過調節凋亡基因caspase-3 和Bcl-2的表達使神經元免遭興奮性毒性損害，抑制神經元死亡[8]。辛伐他汀可增加GABA能的活性，并且降低谷氨酸能的活性，抑制癲癇發作[9]。有動物實驗研究證實，使用阿托伐他汀預處理能減少海馬區神經元的死亡和喹啉酸、海人酸、匹魯卡品誘導的癲癇發作[4，10]，洛伐他汀可以減輕大鼠癲癇發作所致的神經元損害[11]，辛伐他汀可以減少海馬CA1和CA3區的異常神經元的數量，減少癲癇發作。這可能與增加GABA活性和降低谷氨酸的活性起作用有關[12]。也有研究提示該作用并不明顯[13，14]。

1.2 降低膽固醇水平和腦卒中風險 他汀的主要作用是降低血漿中的膽固醇水平。一些研究指出，腦膽固醇水平與癲癇存在一定的聯系，腦膽固醇平衡的改變與癲癇發生和長期反復發作有關[14]。膽固醇與多種神經活動有關，比如突觸發生、神經遞質的釋放等。Hering等在培養的神經細胞中觀察到他汀的使用可導致AMPA受體失穩[15]。他們猜測這種現象的發生可能是由含膽固醇和豐富鞘脂的膜性結構域稱為質膜脂微區或“脂筏”的修飾導致的。這些“脂筏”上膽固醇水平的降低表明他汀類藥物治療可能會影響膽固醇在細胞內和細胞外的分布，這與興奮性毒性時谷氨酸受體功能改變有關[16]。Zacco等報道，一些他汀類藥物通過膽固醇依賴途徑，防止皮層神經元興奮性中毒[17]。另外，有研究報道，在腦損傷后，在沒有血漿膽固醇水平改變的情況下，他汀治療促進內源性神經重建如神經發生和突觸發生[18]。也有研究發現，阿托伐他汀延長了癲癇發作的潛伏期，但是腦電圖并沒有改變，而辛伐他汀不能改變PTZ誘導的癲癇發作。但是這種作用與腦膽固醇水平的改變無關[19]。并且，大腦中膽固醇的半衰期很長，他汀很難輕易改變膽固醇水平，因此，其是否具有抗驚厥作用仍不清楚。另一方面，腦卒中是癲癇的常見病因，膽固醇水平的下降使腦卒中的發生風險降低，從而使癲癇發作風險降低[6]。

1.3 抗炎、抗氧化作用 目前有證據表明，抗炎在癲癇發作時有腦保護作用。他汀類藥物可參與炎癥反應，減少氧化應激反應及腦部炎癥。在正常的大腦中，IL-1β，TNF-α和IL-6的表達維持在一個很低的水平。而在癲癇發作后(≤30分鐘)他們的水平急劇上升[20]。有研究表明，阿托伐他汀使IL-1β，TNF-α和IL-6明顯降低[21]，洛伐他汀降低促炎細胞因子IL-1β，TNF-α和IL-6的表達，增加了抗炎因子IL-10的表達。并且減少匹魯卡品誘導的癲癇發作時興奮性中毒和減少海馬區促炎細胞因子的釋放[22]。在另一項研究中也觀察到，他汀抑制大鼠血漿中促炎細胞因子的釋放，提示可能與減少癲癇發作的作用有關[23]。Dolga等觀察到洛伐他汀在皮層神經元興奮性毒性時引起選擇性TNFR2表達增加[24]。可能與TNFR2水平在缺血腦組織中增加，該受體參與神經保護信號級聯反應(neuroprotective signaling cascade)有關，包括PKB/Akt和NF-κB[25]。此外，IL-10也通過抗炎作用參與神經保護作用，通過抑制NMDA 誘導的興奮性中毒，從而減少神經元的死亡[22]。并且IL-10可以抑制促炎細胞因子的表達[26]。

1.4 保護血腦屏障(BBB) BBB的破壞是癲癇發作的重要病理生理改變，阿托伐他汀可以防止BBB的破壞。他汀類藥物，尤其是瑞舒伐他汀的抗驚厥效果最明顯，這與改善BBB的完整性，內皮細胞一氧化氮合酶(eNOS)mRNA的表達增加和凋亡基因p53，Bax和caspase-3 mRNA表達減少有關。而在誘導大鼠癲癇發作前使用L-NG-硝基精氨酸甲基酯(L-NAME)處理，抑制eNOS活性可明顯的逆轉瑞舒伐他汀抗癲癇作用，但沒有改變瑞舒伐他汀對p53，Bax和caspase-3 mRNA表達，這表明瑞舒伐他汀鈣的抗癲癇作用與eNOS 的表達增加有關[27]。也有研究表明，阿托伐他汀不能改善BBB破壞和癲癇發作[19，28]。這可能是由于使用的大鼠模型不同及觀察時間的不同，導致BBB破壞程度不同。

1.5 減少苔蘚纖維出芽(MFS) 糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，是決定神經元極性的關鍵分子。GSK-3β可使Tau蛋白異常磷酸化，磷酸化的Tau蛋白可促進海馬苔蘚纖維發芽，從而促進癲癇發作。他汀可以通過調節GSK-3β的活性起到抗癲癇作用。GSK-3β調節神經元的存活和軸突的生長，塌陷反應介導蛋白-2(CRMP-2)的磷酸化導致GSK-3β失活或者表達下調，會減少神經元軸突生長。有研究發現顳葉癲癇動物GSK-3β和CRMP-2的表達增加，而使用洛伐他汀可以改變這一結果。在SE后3天，與對照組和SE+洛伐他汀組相比，SE組動物GSK-3β的表達增加了10倍。7天之后，SE組動物GSK-3β的表達增加，而SE+洛伐他汀組的表達降低，并且在齒狀回(DG)和CA3區有效的減小MFS的范圍，從而減少癲癇發作[29]。

1.6 免疫應答 有研究認為，他汀對癲癇的保護作用，更多的是依賴免疫反應，淋巴細胞的滲透起主要作用，而不是通過防止炎癥發生、BBB的破壞[28]。目前，這方面的研究很少，其具體機制尚不清楚。

2 增強抗癲癇藥物療效

Stepien等研究表明，氟伐他汀在急性期給藥，可以增強卡馬西平、丙戊酸鈉的抗驚厥作用[30]。他汀類藥物不改變奧卡西平、托吡酯和加巴噴丁、左乙拉西坦的藥物濃度，這些藥物不與血漿蛋白結合或者作用很弱，另一方面，可使卡馬西平、地西泮的大腦藥物濃度增加，苯妥英鈉和丙戊酸鈉增加程度較小[31]。這些藥物主要與血漿蛋白結合，可能與血漿蛋白-藥物復合物導致抗癲癇藥物的置換有關，但不能排除藥物代謝之間相互作用。奧卡西平和卡馬西平有相同的抗驚厥作用，卻以不同的方式受他汀類藥物的影響，這表明這些藥物不受血漿蛋白-藥物復合物的影響。據報道，洛伐他汀，辛伐他汀和阿托伐他汀類抑制P-糖蛋白，并且可能以這種底物為轉運基板[30]。而普伐他汀、氟伐他汀對P-糖蛋白的抑制作用不明顯。因此，在合用辛伐他汀和洛伐他汀時，P-糖蛋白可能參與抗癲癇藥物的藥物增強效應。但目前他汀影響抗癲癇藥物的血藥濃度和對癲癇發作的影響機制仍不完全清楚。

3 癲癇共病

癲癇共病包括焦慮、抑郁、偏頭痛、精神分裂癥、認知損害、心理障礙等，它可直接影響癲癇患者的病情和治療效果[32]。他汀類藥物焦慮、抑郁、認知損害有一定的改善作用，但他汀對這些疾病的影響仍有是有爭議的[33，34]。有研究表明，他汀可以降低焦慮和抑郁的發病率[35]。另一項研究中報道，他汀明顯減少帶癲癇大鼠的焦慮、抑郁樣行為[24]。

綜上所述，抗癲癇治療需要長期用藥，并且癲癇常常反復發作，越來越多的證據表明他汀類藥物對癲癇有神經保護作用，他汀對癲癇的保護作用機制十分復雜，并且各個藥物對癲癇發作的影響效果不一。他汀類藥物可通過抗炎作用、減少神經元死亡等起到腦保護作用，減少癲癇發作。并且可通過增加AEDs的血藥濃度等增強藥物的抗驚厥作用，但其具體機制尚不清楚。他汀還對癲癇共病焦慮、抑郁等有一定的作用。目前，他汀對癲癇的保護作用仍有一些爭議，這可能是由使用的大鼠模型、他汀種類、給藥方式及給藥時間長短的不同導致。未來需要更多的證據支持他汀類藥物抗癲癇作用，從而改進癲癇的治療策略以減少癲癇發作。

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B

1672-6170(2016)02-0144-04

2015-09-08；

2015-09-10)