兒童清肺糖漿制備工藝研究

郭金甲++++黨曉偉++++李君+++張廣興

[摘要] 目的 研究兒童清肺糖漿的最佳生產工藝條件。 方法 對劑型選擇、提取工藝路線及制劑工藝技術等方面進行考察。 結果 兒童清肺糖漿的最佳生產工藝條件為取處方量橘紅、炒紫蘇子、紫蘇葉、薄荷、前胡、石菖蒲等6味藥加12倍量水浸泡3 h后，用水蒸氣蒸餾法提取3 h，收集揮發油，藥液濾過，備用。其余黃芩等16味藥加8倍量水提取3次，每次1 h，藥液濾過。全部藥液合并后，減壓濃縮至相對密度1.03～1.05（40～50℃），放冷，濾過。濾液加入蔗糖600 g，山梨酸鉀2 g，對羥基苯甲酸乙酯0.2 g，加熱攪拌使溶解，煮沸30 min，放冷，濾過。取揮發油用少量乙醇溶解后加入濾液中，充分攪拌，加入純化水至1000 ml，攪拌均勻，分裝成瓶，即得。 結論 優選的兒童清肺糖漿生產工藝，既保證了產品質量，又適合兒童服用，并降低了生產成本，適合于工業化大生產。

[關鍵詞] 清肺糖漿；正交試驗；生產工藝；兒童

[中圖分類號] R461 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）02（b）-0007-04

Study on preparation technology of Children technology research

GUO Jin-jia1，2 DANG Xiao-wei3 LI Jun1，2 ZHANG Guang-xing1

1.Jingfukang Pharmaceutical Group Company Limited，Hebei Province，Chengde 067000，China；2.The New Excipients of Traditional Chinese Medicine Engineering Research Center of Hebei，Hebei Province，Chengde 067000，China；3.Chengde Nursing Vacationgnal College，Hebei Province，Chengde 067000，China

[Abstract] Objective To study on optimum technological conditions for Clearing Lung Syrup for children. Methods The extraction technology， preparation selection and pharmaceutical technology were studied. Results The preparation method for Clearing Lung Syrup for children inclusion complex was got prescriptions of dried tangerine peel， roasted perilla seed， folia perillae acutae， mint， common hogfenneI root， rhizoma acori graminei with the amount of water or 12 times，and the soaking time was 3 h then extracted by wet distillation for 3 h.Volatile oil was collected and the extraction fluid was filtered to reserve. The other 16 herbs was extracted three times in water 8 times， filtrated， and the filtrate was combined with the former. The mixed decoction was concentrated to 1.03～1.05（40～50℃），set cold， filtrated， and was ensiled with suger 600 g，potassium sorbate 2 g and ethyl P-Hydroxybenzoate 0.2 g，heated and stirred， boiled for 30 min， set cold， filtrated. Volatile oil was dissolved by a few ethanol with efficient stirring， add provision to purify water volume of 1000 ml， juice， filtering， rebottling into small bottles. Conclusion The optimal processing condition not only can ensure the product quality and its suitable for children patients but also reduce cost. It apply to industrial production.

[Key words] Clearing Lung Syrup；Extraction technology；Production process；Children

兒童清肺糖漿系兒童清肺丸改劑型品種，兒童清肺丸為《中國藥典》一部收載品種，由麻黃、炒苦杏仁、石膏、甘草、蜜桑白皮等22味中藥組成，具有清肺、解表、化痰、止嗽之功效[1]。現代藥理研究表明，兒童清肺丸具有抑菌、解熱、抗炎、鎮咳、化痰的藥理作用[2]。原丸劑劑型為全部藥材細粉直接入藥，有效成分釋放慢，生物利用度低，且味苦、辛辣，入口難咽，使兒童難以接受。兒童清肺糖漿是在原劑型的基礎上，經合理的提取純化工藝，制成糖漿劑劑型，具有口感好、見效快、生物利用度高等特點，兒童服用方便，易于接受。因此，研究兒童清肺糖漿的工藝生產路線具有一定的應用價值。

1 儀器與試藥

多功能提取機（武漢制藥機械有限公司），高效液相色譜儀SPD-M10AVP（日本島津公司生產），黃芩苷對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：110715-200212），麻黃、炒苦杏仁、石膏等藥材由頸復康藥業集團有限公司提供，均由頸復康藥業集團有限公司王春民總工程師鑒定，符合《中國藥典》2010年版一部有關規定，水為二次蒸餾水，其余試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 提取工藝的研究

兒童清肺糖漿中既有水溶性成分又有揮發性成分，為了更好地發揮其藥性成分，將本方中橘紅、薄荷、前胡等6味藥材先行提取揮發油，黃芩、麻黃、浙貝母、炒苦杏仁等16味藥材水提，水提液與橘紅、薄荷等提取揮發油后的水溶液合并，濃縮、過濾后加提取的揮發油制成糖漿劑。

2.1.1 揮發油提取工藝的篩選 根據文獻資料[3-7]，橘紅、薄荷、前胡等藥材含有較多的揮發油，且揮發性成分具有良好的抗炎、解熱等藥理作用，故應進行揮發油的提取。根據預實驗結果，本方中揮發油可用水蒸氣蒸餾法合并提取。水蒸氣蒸餾法提取揮發油的主要影響因素為蒸餾時間，可按照《中國藥典》2010年版一部附錄ⅩD揮發油測定方法進行蒸餾提取。

2.1.2 吸水率考察 分別稱取橘紅120 g、炒紫蘇子80 g、紫蘇葉80 g、薄荷120 g、前胡80 g、石菖蒲120 g等6味藥（處方量10倍，共600 g），加水6000 ml浸泡，隔一段時間觀察浸透的程度，至全部透心時，測得時間為3 h，吸水率為284%。

2.1.3 加水量考察 分別稱取橘紅120 g、炒紫蘇子80 g、紫蘇葉80 g、薄荷120 g、前胡80 g、石菖蒲120 g等6味藥（處方量10倍，共600 g，共4份），以收油量為指標，加不同量水，浸泡3 h后，水蒸氣蒸餾提取揮發油至不再增加為止[2]。結果表明，加12倍量水時，提取的揮發油最多（表1）。

表1 加水量與收油量考察結果

2.1.4 提油時間考察 稱取橘紅120 g、炒紫蘇子80 g、紫蘇葉80 g、薄荷120 g、前胡80 g、石菖蒲120 g等6味藥（處方量10倍，共600 g），加12倍量水（即7200 ml），浸泡3 h，提取揮發油[1]，讀取不同時間的揮發油收得量。結果表明，提取時間3～6 h間，揮發油量無變化，因此揮發油提取時間確定為3 h（表2）。

表2 提取時間與收油量考察結果

2.1.5 驗證試驗 根據以上單因素考察結果表明，橘紅、炒紫蘇子、紫蘇葉、薄荷、前胡、石菖蒲等6味藥揮發油提取的最佳條件為：加12倍量水，浸泡3 h，水蒸氣蒸餾提取3 h。據所篩選的最佳工藝條件，驗證三批，收油量分別為4.42、4.55和4.46 ml，平均收油量為4.48 ml，說明所考察的工藝條件合理、穩定、可行。

2.2 水提工藝研究

根據麻黃、炒苦杏仁、黃芩、板藍根、法半夏等16味藥中主要有效成分的理化性質和藥理作用，參考《中國藥典》2010年版一部“兒童清肺丸”【含量測定】項下測定的指標成分，以黃芩苷的轉移率作為評價指標選取加水倍量（A）、提取時間（B）、提取次數（C）作為考察的3個因素，每個因素選3個水平設計正交試驗方案，進行綜合評價，篩選最佳工藝（表3）。

表3 因素水平表

2.2.1 正交試驗用黃芩藥材的含量測定 采用《中國藥典》2010年版一部黃芩藥材中黃芩苷測定方法檢測[1]，檢測到實驗用黃芩藥材中黃芩苷的含量為9.408%。

2.2.2 水提取物中黃芩苷的含量測定方法 采用《中國藥典》2010年版一部黃芩藥材中黃芩苷測定方法檢測[1]水提取物中黃芩苷的含量。

2.2.3 正交試驗樣品制備 根據所制訂的因素水平表，準確稱取黃芩藥材40 g（處方量的2.5倍），其他15味藥材按處方比例進行稱取（每份418 g），按正交試驗表實施試驗，沸騰后開始計時，加熱完畢，趁熱濾過，濾液收集，濾渣加入相應溶劑繼續提取，直至試驗結束。

2.2.4 正交試驗結果 正文試驗結果見表4，方差分析結果見表5。其中黃芩苷轉移率（%）=水提取物中黃芩苷含量/藥材中黃芩苷含量×100%。

由表4中極差R值大小顯示，以黃芩苷轉移率作為評價指標時，各因素作用主次為C>A>B；表5中方差結果表明，C因素的影響顯著（P<0.05），以A3B1C3組合為佳。 由直觀分析可以看出，K3A>K2A>K1A，故因素A中3水平為最佳；K3C>K2C>K1C，故因素C中3水平為最佳。另外由極差分析結果可以看出：RC>RA>RB，因素C是影響試驗結果的最主要因素，其次是因素A，最后是B因素。加水倍數8倍與16倍，測得黃芩苷轉移率結果很相近，從節省成本計，選用加水倍數8倍較為合適，最終決定的提取工藝為8倍量水提取3次，每次1 h。

表4 正交試驗結果表

表5 方差分析表

F0.01（2，2）=99；F0.05（2，2）=19

2.2.5 驗證試驗 為確定該工藝的優劣和穩定性，據所篩選的最佳工藝條件，驗證三批，黃芩苷轉移率分別為85.84%、85.7%、86.09%，平均為85.88%。說明正交試驗選出的工藝條件合理，穩定可行。

2.3 成型工藝研究

2.3.1 防腐劑的選擇 本制劑為兒童用藥，以安全性為準則，通過文獻檢索，比較了苯甲酸類和山梨酸類防腐劑的抗菌活性、穩定性和安全性，最終選用山梨酸類防腐劑防腐。山梨酸的水溶性差，在糖漿劑中，隨著糖含量的增加溶解度下降；成鹽后（如山梨酸鉀）水溶性較好，因此，選用山梨酸鉀為防腐劑。山梨酸類防腐劑活性有限，常與其他防腐劑合用，可產生協同作用。對羥基苯甲酸酯類防腐劑中，對羥基苯甲酸乙酯在pH 3～8范圍內均有較好的抗菌活性且毒性低于苯甲酸[10]。本制劑未加輔料前pH值測定約為6，參考滅菌譜，選用山梨酸鉀和對羥基苯甲酸乙酯作為本制劑的防腐劑，參考文獻和試驗經驗確定為：山梨酸鉀使用量為0.2%，對羥基苯甲酸乙酯使用量為0.2‰，符合《中國藥典》2010年版規定。

2.3.2 蔗糖用量研究 取上述藥液，每份200 ml，分別濃縮至一定體積，加入蔗糖一定量，加入山梨酸鉀0.4 g，對羥基苯甲酸乙酯0.04 g，加熱攪拌使溶解，煮沸30 min，放冷，加水至200 ml，濾過。取上述提得的揮發油約0.45 ml用2 ml乙醇溶解后，平均分成5份，加入每份濾液，攪拌均勻，即得。試驗結果表明，蔗糖加入比以60%為佳（表6）。

表6 蔗糖加入比考察結果

2.3.3 最佳生產工藝條件確定 將處方藥材橘紅、炒紫蘇子、紫蘇葉、薄荷、前胡、石菖蒲加12倍量水浸泡3 h后，用水蒸氣蒸餾法提取3 h，收集揮發油，藥液濾過，備用。其余黃芩等16味藥加8倍量水提取3次，每次1 h，藥液濾過。全部藥液合并后，減壓濃縮至相對密度1.03～1.05（40～50℃），放冷，濾過。濾液加入蔗糖600 g，山梨酸鉀2 g，對羥基苯甲酸乙酯0.2 g，加熱攪拌使溶解，煮沸30 min，放冷，濾過。取揮發油用少量乙醇溶解后加入濾液中，充分攪拌，加入純化水至1000 ml，攪拌均勻，分裝成瓶，檢驗，得成品。

3 討論

在揮發油提取工藝研究中，通過吸水率、加水量和提油時間考察，確定橘紅、紫炒蘇子、紫蘇葉、薄荷、前胡、石菖蒲等6味揮發油提取的最佳條件為：加12倍量水，浸泡3 h，水蒸氣蒸餾提取3 h。在水提工藝研究中，以黃芩中的主要有效成分黃芩苷的轉移率為指標，并參考各工藝條件下的出膏率，進行正交試驗考察，從節約能量消耗，降低成本出發，得出水提工藝的最佳條件為：8倍量水，提取3次，每次1 h。液體制劑的pH值對微生物的生長很有影響，真菌最適宜的pH值范圍是4～6，細菌最適宜的pH值范圍是6～8[10-13]。本制劑未加輔料前pH值測定約為6，故必須加入一定的輔料防腐；味苦微辣，可加入一定的輔料調味。蔗糖加入量、防腐劑種類和用量是影響糖漿劑質量的主要因素，其可影響成品的穩定性，另外可以掩蓋藥物的苦味及其他不適味道，因此對蔗糖加入量、防腐劑種類和用量進行了研究，最后確定防腐劑種類和用量為：山梨酸鉀，使用量為0.2%，對羥基苯甲酸乙酯，使用量為0.2‰，蔗糖加入量為60%。通過揮發油提取、水提工藝研究、防腐劑的種類和用量研究及蔗糖用量等多項指標研究，確立了兒童清肺糖漿的生產工藝，該工藝適合工業的現代化生產。

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（收稿日期：2015-11-16 本文編輯：衛 軻）