引領未來肺動脈高壓藥物市場的三劍客

肺動脈高壓（PAH）是一種以肺動脈壓力增高，伴或不伴小肺動脈病變為特征的惡性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚至死亡。PAH可以是一種獨立的疾病，也可以是并發癥，還可以是綜合征。其血流動力學診斷標準為：海平面靜息狀態下，右導管檢測肺動脈平均壓力≥25mmHg。肺動脈高壓患者因長期缺氧導致嘴唇紫紺而被稱為“藍嘴唇”。

流行病學特征

PAH己成為嚴重威脅人類身心健康的公共衛生保健問題。PAH發病率低，人們對其認識有限，目前缺乏基于人群的流行病學資料。歐美等發達國家將PAIl視為一種罕見病。為全面認識PAH，目前多國己開始進行PAH登記注冊研究。美國是首個進行PAH注冊登記研究的國家，我國PAH登記注冊研究尚處于起步階段。根據近年公布的注冊登記結果，估計PAH患病率約為15/100萬-50/100萬。因人種、生活、文化背景、經濟水平和醫療體系的不同，PAH的流行病學特點差異顯著。根據多國對PAH注冊登記研究結果對各國PAH的流行病學特點進行匯總（詳見表1）。

PAH用藥發展迅蕾

近年來，隨著對PAH發病機理的深入研究，多種選擇性肺血管擴張劑陸續研發成功并用于治療PAH，這些藥物包括鈣通道阻滯劑（cCBs）、前列環素及其結構類似物、內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制劑、鳥苷酸環化酶（sGC）激動劑和環前列腺素受體激動劑。依前列醇鈉問世之前，PAH處于無藥可救的尷尬局面，臨床中唯一可用的藥物是CCBs，而CCBs僅對少數急性肺血管擴張試驗呈陽性應答的患者有效，且使用過程中需密切監測其有效性和安全性，定期評估肺血管擴張試驗以保證其長期有效性，使用及其不便。臨床中用于治療PAH的BBCs有硝苯地平、氨氯地平和地爾硫卓。

嚴格地說，于1995年在美國獲準上市的依前列醇鈉才是真正拉開PAtt靶向治療的帷幕。前列環素及其結構類似物有依前列醇鈉、曲前列尼爾、伊洛前列素和貝前列素鈉（該藥尚未在歐美等國家上市，僅在日本、韓國和中國等亞洲國家或地區上市）；內皮素受體拮抗劑有波生坦、安立生坦和馬西替坦；PDE 5抑制劑有西地那非和他達那非；sGC激動劑有利奧西呱；以及剛獲美國FDA批準的環前列腺素受體激動劑Selexipag（詳見表2）。

前列環素通過環磷酸腺苷發揮其擴血管作用，不僅能舒張肺血管平滑肌，而且還能抑制平滑肌的生長及抗血小板聚集。PAH患者前列環素降低是重要的發病機制，由此而發展起來的前列環素及其結構類似物是治療PAH的代表。在上述用于治療PAH的4個前列環素及其結構類似物中，除貝前列素鈉為口服制劑外，其余三種藥物主要為注射劑或吸入溶液，長期給藥極不方便。然而，有臨床研究證實，貝前列素鈉只在治療早期才表現出對PAIl有較好的效果，這可能也是導致貝前列素鈉用于治療PAH的審批在亞洲以外國家受限的主要原因。值得一提的是，2013年12月20日美國FDA批準了美國聯合治療公司的曲前列尼爾緩釋片，曲前列尼爾緩釋片的問世是前列環素類藥物由注射用發展至口服用的一大進步。

依前列醇鈉是首個獲美國FDA批準用于治療PAH的藥物，盡管其治療效果己獲得醫學界的認可，但依前列醇鈉并不是一個理想的PAH藥物。主要由于其本身不穩定，半衰期短，需靜脈導管持續泵入，局部疼痛、感染等并發癥多，因此其臨床使用受限。2014年依前列醇鈉的全球銷售額為2.25億美元，同比增加12%。

然而，于2001年獲美國FDA批準上市的波生坦是首個用于治療PAH的口服內皮素受體拮抗劑。內皮素受體拮抗劑的問世催生了該類藥物的發展。隨后，美國FDA于2007年批準了同類藥物安立生坦。總的來說，內皮素受體拮抗劑因具有給藥方便，且可降低臨床中出現感染等并發癥風險的優點頗受臨床青睞，現己成為治療PAH的重點品種。其中，安立生坦2014年的全球銷售額達8.61億美元，同比增加15%。波生坦的專利已于2015年11月20日到期，因其面臨專利懸崖而導致全球銷售額下滑。2015年第3季度其銷售額僅2.89億瑞士法郎，同比降低17%。然而，早在2013年其全球銷售額就己達15.7億美元。可見，內皮素受體拮抗劑市場非同一般。

國內PAH藥物價格昂貴

目前，我國CFDA共批準5種治療PAH的藥物，這5種藥物是伊洛前列素吸入溶液、曲前列尼爾注射液、貝前列素鈉片、波生坦片和安立生坦片。在上述這5種藥物中，除貝前列素鈉片己國產化外（目前僅北京泰德制藥生產，商品名“凱那”），其余品種均依靠進口，價格昂貴（詳見表3）。其中，于2006年4月12日在中國上市的萬他維是我國CFDA批準的首個用于治療PAH的藥物。值得一提的是，PDE 5抑制劑不僅可用于治療PAH，還可用于治療男性功能勃起障礙（ED）。盡管作為PDE 5抑制劑的西地那非和伐地那非均己進口中國，但所進口的劑型和規格均僅適用于治療ED。目前尚無一個品種可用于治療PAH的劑型和規格，出現這一現象的主要原因是因為國內ED市場遠大于PAH市場。同時，還彰顯出國內企業開發PDE 5抑制劑用于治療PAH遠遠不及其用于治療ED積極。

三劍客引領未來PAH藥物市場

如前文所述，于2001年獲美國FDA批準上市的波生坦是首個上市的內皮素受體拮抗劑。自波生坦問世以來，已有眾多PAH患者從中受益。然而，波生坦因不可逆的肝臟毒性以及其致畸作用臨床受限。盡管于2007年獲美國FDA批準的安立生坦的肝臟毒性明顯優于波生坦，但亦不能滿足不同PAH人群臨床需求。

盡管PAH為罕見病，但世界制藥巨頭對這一領域仍持積極態度。

理想的PAH藥物不僅需給藥方便，而且可有效改善PAH患者臨床癥狀，降低患者的死亡風險，延長生存時間，同時還應具有良好的安全性和耐受性。從某種意義上說，與先前的PAH藥物相比，于2013年獲美國FDA批準的馬西替坦和利奧西呱，以及近期獲美國FDA批準的Selexipag對治療PAH都具有實質性的進步，被譽為PAH的三劍客。尤其是利奧西呱不僅對PAH有效，而且還對慢性栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）有效。馬西替坦、利奧西呱和Selexipag均為口服制劑，分別通過不同的作用機理對PAH進行干預，同時具有臨床給藥簡便、各具臨床優勢等特點，可滿足不同PAH患者的臨床需求。上述這3個藥物有望引領未來PAH藥物市場，并在PAH藥物市場中占重要地位（詳見表4）。

可以說，馬西替坦、利奧西呱和Selexipag不僅豐富了PAH臨床給藥，還有望改變現有PAH藥物市場格局。特別是作為口服前列環素IP受體激動劑的Selexipag，預計其2020年的銷售額將達10.6億美元，成為名副其實的重磅炸彈。

國內企業搶仿集中度高

為提供國內企業有關上述3個產品專利信息，通過對上述3個產品在中國的核心專利進行調研發現，馬西替坦在中國有化合物專利01820481.3和組合物專利，這兩項專利將分別于2021年12月4日和2026年9月11日到期。利奧西呱在中國的化合物專利將于2023年4月25到期。Selexipag在中國有化合物專利02808977.4和晶型專利Selexipag將分別于2022年4月25日和2030年6月25日到期（詳見表5）。

值得一提的是，上述3個產品均己向我國CFDA提出進口注冊。馬西替坦和Selexipag均己獲臨床批件。其中，愛可泰隆正在中國大陸地區開展馬西替坦用于治療艾森曼格綜合征和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的臨床試驗，臨床試驗登記號分別為CTR20132091和CTR20140738。此外，我國CFDA現己完成對拜耳公司的利奧西呱的技術審評，目前其審評狀態是“待制證”。

與此同時，國內企業也不示弱，對馬西替坦和利奧西呱的仿制真可謂熱火朝天。迄今為止，已有7家國內企業就馬西替坦向我國CFDA提出注冊申請（詳見表6），2家國內企業就利奧西呱向我國CFDFA提出注冊申請（詳見表7），盡管目前尚無國內企業向我國CFDA提出有關Selexipag的注冊申報，但并不排除已有國內企業開始開發本品，也許在不久的將來會很快向我國CFDA提出注冊申請。值得一提的是，南京華威醫藥科技開發有限公司同時開發了馬西替坦和利奧西呱，其是否還在開發Selexipag真是值得期待！