丹紅注射液防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的隨機對照研究

陳要紅，胡九天，宋盼盼，付雪剛，王雪剛，于中玲，楊艷鵬

1．河南省許昌市第五人民醫(yī)院( 河南許昌 461100)，E-mail：chenyaohong163@163．com；2．河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院；3．福建中醫(yī)藥大學

?

丹紅注射液防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的隨機對照研究

陳要紅1，胡九天1，宋盼盼1，付雪剛1，王雪剛1，于中玲2，楊艷鵬3

1．河南省許昌市第五人民醫(yī)院( 河南許昌 461100)，E-mail：chenyaohong163@163．com；2．河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院；3．福建中醫(yī)藥大學

摘要：目的觀察丹紅注射液防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床療效。方法60例原發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血病人隨機分為治療組和對照組，治療組采用丹紅注射液治療，對照組采用尼莫地平治療，比較兩組腦血管痙攣的發(fā)生率，大腦中動脈的血流速度，神經(jīng)功能缺損得分，再出血率和死亡率，評價丹紅注射液的臨床療效。 結(jié)果治療 1個療程后，對照組病人腦血管痙攣發(fā)生率、再出血率和死亡率明顯降低，大腦中動脈的血流速度明顯改善，但是同治療組相比無統(tǒng)計學意義(P>0．05)，兩組病人神經(jīng)功能缺損得分得到改善，且對照組改善更佳(P<0．05)。 結(jié)論丹紅注射液對于防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣具有一定的療效。

關鍵詞：蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦卒中；腦血管痙攣；丹紅注射液；尼莫地平；神經(jīng)功能缺損

1951年Ecker首次根據(jù)腦血管造影作出腦血管痙攣(cerebral vascular spasm，CVS)的診斷，CVS為自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血(spontaneous subarachnoid hemorrhage，SAH)后腦動脈的遲發(fā)型收縮和狹窄，同時會引起相應腦組織的血流量減少，從而產(chǎn)生缺血性神經(jīng)癥狀，出現(xiàn)遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能障礙[1]。CVS是SAH最嚴重的并發(fā)癥，發(fā)生率高達30%～90%，常引起遲發(fā)型缺血性腦損害[2]。CVS是SAH病人致殘、致死的重要因素，已成為腦血管疾病的研究熱點。丹紅注射液對于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣具有一定的防治療效。

1資料與方法

1．1研究對象2010年9月1日—2013年11月30日，蛛網(wǎng)膜下腔出血病人243例，符合試驗要求的病人86例，最終簽署知情同意書的病人60例。入選病人隨機分為兩組。兩組病人性別、年齡、Hunt&Hess分級等基線資料進行統(tǒng)計學分析，組間差異無統(tǒng)計學意義。

1．2納入標準符合SAH診斷標準[3]：發(fā)病急驟；常伴劇烈頭痛、嘔吐；一般意識清楚或有意識障礙，可伴有精神癥狀；多有腦膜刺激征，少數(shù)可伴有腦神經(jīng)及輕偏癱等局灶體征；CT檢查或腰穿證實。第一次發(fā)作，發(fā)病后(1～72)h內(nèi)入院；入組前3個月內(nèi)未接受過丹紅注射液的治療；年齡>18歲。

1．3排除標準伴有心、肝、腎等重要臟器嚴重損害者；孕婦及精神病病人；不符合納入標準者。

1．4終止標準接受了非研究方案中的藥物治療；治療期間出現(xiàn)了嚴重并發(fā)癥，需要停止試驗；要求退出本臨床試驗。

1．5隨機方法采用SAS軟件產(chǎn)生隨機序列，按照入組先后順序，將病人按1∶1進行隨機分組。

1．6分配方案的隱藏與實施隨機號表由專門人員保管，他不與病人有任何聯(lián)系，不參與試驗的監(jiān)督及數(shù)據(jù)收集工作。當病人入組后，隨機號通過電話獲取。

1．7盲法該試驗對研究者設盲，研究者負責整個試驗的實施和病人的納入，病人的主管醫(yī)師需要明確整個試驗方案并唯一知道病人的治療藥物。在發(fā)生緊急情況下，由至少兩名研究人員在場參與病人的用藥及病情討論。入組病人的隨訪與診斷由另兩名調(diào)查者與病人的主治醫(yī)師和主任醫(yī)師共同完成。

1．8治療方法兩組病人均給予相同的絕對臥床休息，保持情緒穩(wěn)定，大便通暢，明確顱內(nèi)動脈瘤的病人行開顱夾閉或者介入栓塞，同時給予擴容，脫水降壓，抗癲癇，抗感染及防治并發(fā)癥等藥物處理。 治療組在常規(guī)治療基礎上加用丹紅注射液(濟南步長制藥有限公司，國藥準字Z20026866)，40 mL加入5%葡萄糖注射液500 mL緩慢滴注，伴有糖尿病的病人，改用生理鹽水稀釋后使用，21 d為1療程。 對照組予尼莫地平治療，21 d為1療程，尼莫地平(德國 Bayer Vital GmbH，注冊證號：H20090578，2009-07-07)靜脈輸注的劑量依體重而定，體重<70 kg或血壓不穩(wěn)的病人，起始劑量為0．5 mg/h，如耐受良好，2 h后可增加至1 mg/kg，體重>70 kg的病人，起始劑量為1 mg/h，如耐受良好，2 h后可增加至2 mg/kg。每日24 mg，根據(jù)病人血壓控制情況可適當增加，但是不超過48 mg。持續(xù)14 d，之后改為口服序貫治療7 d，60 mg，每4 h1次。

1．9觀察指標

1．9．1主要指標①腦血管痙攣的發(fā)生率，腦血管痙攣的診斷參照中華醫(yī)學會神經(jīng)外科學會腦血管痙攣防治神經(jīng)外科專家共識[4]，診斷結(jié)果由主任醫(yī)師確認；②病人下肢中動脈(MCA)的血流速度[5]，所有的操作均由同一醫(yī)師借助TCD檢測。

1．9．2次要指標①臨床神經(jīng)功能缺損情況：根據(jù)腦卒中病人神經(jīng)功能缺損評分標準[6]進行評分；由同一名醫(yī)師和一名調(diào)查者對入組病人的入組后和治療后進行評分。②再出血率，病人治療期間給予密切臨床觀察，懷疑有再出血癥狀[3]，即刻行CT檢查確認；③死亡率。

2結(jié)果

2．1人口學資料及臨床特征納入病人60例，因病人服用其他藥物剔除1例，脫落3例，最終有效病例56例，治療組28例，對照組28例。治療組死亡2例，對照組死亡1例。兩組病人的年齡、性別、Hunt&Hess分級無統(tǒng)計學意義。入組病人的人口學特征和臨床資料見表1。

表1　人口學資料及臨床特征

2．2腦血管痙攣發(fā)生率比較治療組28例，CVS的發(fā)生率為28．56%(8/28)，對照組28例，CVS的發(fā)生率為14．28%(4/28)。治療組的CVS發(fā)生率高于對照組，但兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0．20)。

2．3兩組MCA血流速度比較兩組病人治療前MCA平均血流速度差異無統(tǒng)計學意義(P=0．60)，治療1個療程后，MCA平均流速明顯改善，同治療前比較有統(tǒng)計學意義。對照組較治療組改善更明顯，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0．25)。詳見表2。

cm/s

2．3兩組病人神經(jīng)功能缺損評分比較兩組病人治療前神經(jīng)功能缺損評分差異無統(tǒng)計學意義(P=0．32)。兩組治療后神經(jīng)功能缺損評分較治療前相比有統(tǒng)計學意義，對照組較治療組改善更佳(P=0．004)。詳見表3。

分

2．4兩組再出血率和死亡率比較治療組再出血率、死亡率均高于對照組，但是差異無統(tǒng)計學意義。詳見表4。

表4　兩組再出血率和死亡率比較　例

2．5不良反應治療組2例病人出現(xiàn)靜脈炎，1例出現(xiàn)面紅，2例出現(xiàn)惡心。對照組3例出現(xiàn)面紅，3例出現(xiàn)了低血壓，立即停藥或者減慢輸液速度，給予對癥處理，不良反應較快消失。

3討論

CVS作為SAH病人致死、致殘的重要因素，已經(jīng)得到了廣泛的關注。CVS的發(fā)病機制非常復雜，目前認識到的因素主要為：血小板釋放產(chǎn)物(如5-羥色胺、血管緊張素、兒茶酚胺等)，紅細胞的分解物(氧化血紅蛋白和ATP等)刺激血管管壁[7]；一氧化氮與內(nèi)皮素之間的調(diào)節(jié)失衡[8]；腦血管平滑肌細胞內(nèi)離子泵功能的紊亂[9]；蛋白激酶C的激活[10]；血管壁的免疫炎性反應[11]；血管壁的增殖反應以及SAH后血管壁長期浸泡在積血中引起的血管平滑肌的舒縮功能失衡有關。細胞分子生物學角度多從基因的表達和信號傳導異常有關，研究較多的是絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MARK)和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路。PKC是一種鈣/磷依賴性蛋白激酶，可催化蛋白底物上的絲氨酸及蘇氨酸殘基磷酸化，在跨膜信號傳導的過程中起重要作用，是血管收縮過程中信號傳導系統(tǒng)下游的重要因子[12]，也是信號傳導通路的中心分子之一。有證據(jù)表明[13]：PKC激活劑可誘導血管造影時的血管痙攣，而PKC抑制劑可緩解實驗動物模型的血管痙攣。

鈣離子拮抗劑是指選擇性地作用于細胞膜上電壓依賴性鈣通道(voltage dependent calcium channel，VDCC)，抑制Ca2+內(nèi)流，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度從而影響細胞功能的藥物。其作用于微循環(huán)，使血管平滑肌細胞內(nèi)的Ca2+減少，緩解血管痙攣持續(xù)狀態(tài)。在SAH中應用鈣離子通道拮抗劑的主要機制在于其保護神經(jīng)和血管擴張效應[14]。尼莫地平是目前臨床首選的CVS治療藥物之一[15]。

丹紅注射液為傳統(tǒng)中藥丹參和紅花的復方制劑。藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參含有脂溶性的丹參酮類成分和水溶性的酚類成分，具有抗血栓形成、抗血小板聚集、降低血漿內(nèi)皮素、抗氧化、促進纖維蛋白降解及改善微循環(huán)等功效[16]，研究發(fā)現(xiàn)[17]丹參對SAH后腦血管痙攣有緩解作用，可以防治CVS引起的腦水腫。紅花具有擴血管、降低血管阻力、增加腦血流量、抑制血小板聚集等作用[18]。丹紅注射液取二者之長，可以改善血管內(nèi)皮細胞功能，抑制凝血酶原活性、抗凝、溶解血栓，改善微循環(huán)，保護腦組織，減輕神經(jīng)細胞變性和壞死[19]。動物實驗發(fā)現(xiàn)[20]，丹紅注射液可以緩解CVS，作用機制可能與抑制PKC的活性有關。

本研究顯示丹紅注射液在防治CVS，改善MCA血流速度，降低再出血率和死亡率等方面雖然和尼莫地平相比有一定的差異，但是差異無統(tǒng)計學意義。為臨床不能耐受尼莫地平的CVS病人治療提供了另外一種可供參考的方案。但是試驗存在局限性，主要為小樣本，觀察隨訪時間較短，未能討論出有效的雙盲實驗方案。丹紅注射液對于CVS確切的臨床療效需要更好設計的臨床研究來證實。SAH和CVS的治療是一個綜合性治療，希望能得到更多的中醫(yī)藥學的研究，能使更多的病人受益。

參考文獻：

[1]趙旭東，史繼新．蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣發(fā)病機制及治療的研究進展[J]．醫(yī)學研究生學報，2010(2)：218-222．

[2]Park S，Yamaguchi M，Zhou C，et al．Neurovascular protection reduces early brain injury after subarachnoid hemorrhage[J]．Stroke，2004，35(10)： 2412-2417．

[3]中華神經(jīng)科學會，中華神經(jīng)外科學會．各類腦血管疾病診斷要點[J]．中華神經(jīng)科雜志，1996，6：60-61．

[4]中華醫(yī)學會神經(jīng)外科學會．腦血管痙攣防治神經(jīng)外科專家共識[J]．中國臨床神經(jīng)外科雜志，2009，5：248-252．

[5]劉學文，田步先，蔡愛民，等．尼莫地平2種給藥途徑治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的療效觀察[J]．中國藥房，2010，16：1490-1492．

[6]中華神經(jīng)科學會．腦卒中病人臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準(1995)[J]．中華神經(jīng)科雜志，1996(6)：62-64．

[7]Friedman JA，Goerss SJ，Meyer FB，et al．Volumetric quantification of Fisher Grade 3 aneurysmal subarachnoid hemorrhage： a novel approach to predict symptomatic vasospasm on admission computerized tomography scans[J]．Journal of Neurosurgery，2002，97(2)： 401-407．

[8]Tierney TS，Clatterbuck RE，Lawson C，et al．Prevention and reversal of experimental posthemorrhagic vasospasm by the periadventitial administration of nitric oxide from a controlled-release polymer[J]．Neurosurgery，2001，49(4)： 945-953．

[9]Kwan AL，Lin CL，Wu CS，et al．Delayed administration of the K+channel activator cromakalim attenuates cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage[J]．Acta Neurochirurgica，2000，142(2)： 193-197．

[10]Walsh MP，Clément-Chomienne O，Andrea JE，et al．Protein kinase C mediation of Ca2+-independent contractions of vascular smooth muscle[J]．Biochemistry and Cell Biology，1996，74(4)： 485-502．

[11]Chaichana KL，Levy AP，Miller-Lotan R，et al．Haptoglobin 2-2 genotype determines chronic vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage[J]．Stroke，2007，38(12)： 3266-3271．

[12]王新軍．尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣有效性和安全性的Meta分析[D]．廣州：暨南大學，2012．

[13]Matsui T，Takuwa Y，Johshita H，et al．Possible role of protein kinase C-dependent smooth muscle contraction in the pathogenesis of chronic cerebral vasospasm[J]．Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism，1991，11(1)： 143-149．

[14]Linfante I，Delgado-Mederos R，Andreone V，et al．Angiographic and hemodynamic effect of high concentration of intra-arterial nicardipine in cerebral vasospasm[J]．Neurosurgery，2008，63(6)： 1080-1087．

[15]Pearl JD，Macdonald RL．Vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage： need for further study[M]．Cerebral Hemorrhage Springer Vienna，2008： 207-210．

[16]王煒辰，吳學輝，鄭芳．丹參藥理學研究進展[J]．海峽藥學，2013，10：24-25．

[17]王溯．丹紅治療對急性腦梗死大鼠運動功能改善的影響[J]．臨床和實驗醫(yī)學雜志，2010，16：1204-1205．

[18]于美玲，鄧傳良，高武軍，等．紅花研究進展概述[J]．生物學教學，2009，11：3-5．

[19]董立麗．丹紅注射液的臨床應用進展[J]．海南醫(yī)學，2010，2：115-117．

[20]曠仁釗．丹紅注射液對蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣防治作用的實驗研究[D]．南充：川北醫(yī)學院，2014．

(本文編輯王雅潔)

Effect of Danhong Injection on the Prevention and Treatment of Cerebral Vasopasm after Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage： A Randomised，Single-blind Clinical Trial

Chen Yaohong，Hu Jiutian，Song Panpan，F(xiàn)u Xuegang，Wang Xuegang，Yu Zhongling，Yang Yanpeng

The Fifth People’s Hospital of Xuchang， Xuchang 461100，Henan，China Corresponding Author：Chen Yaohong

Abstract：ObjectiveTo investigate the impact of Danhong injection(DHI) on the prevention and cure of cerebral vasopasm (CVS) after aneurysmal subarachnoid hemorrhage(SAH)．MethodsSixty patients were randomly divided into two groups：The control group treated with nimodipine，and the treatment group treated with DHI for 21 days．The incidence of CVS， blood flow velocity (BFV) of arteriae cerebri media， neurologic impairment score， rate of rebleeding and mortality were observed．The efficiency was evaluated．ResultsAfter treatment， there was no difference in the incidence of CVS，BFV of arteriae cerebri media， rate of rebleeding and mortality between two groups(P>0.05).The neurologic impairment scores were improved in two groups，and the scores in treatment group were better than that in control group(P<0.05)．Conclusion DHI can prevent and cure CVS after SAH.

Key words：subarachnoid hemorrhage；Cerebral vascular spontaneous；Danhong injection； nimodipine

(收稿日期：2015-10-26)

中圖分類號：R743R255

文獻標識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．05．009

文章編號：1672-1349(2016)05-0478-04

通訊作者：陳要紅，E-mail： chenyaohong163@163．com