宮頸粘液腺癌48例臨床病理分析

劉鵬飛，李潔，吳鳴，沈鏗，黃惠芳，向陽

(中國醫學科學院,北京協和醫學院,北京協和醫院婦產科，北京　100730)

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宮頸粘液腺癌48例臨床病理分析

劉鵬飛，李潔，吳鳴，沈鏗，黃惠芳，向陽*

(中國醫學科學院,北京協和醫學院,北京協和醫院婦產科，北京100730)

【摘要】目的探討宮頸粘液腺癌患者治療后的近期和遠期療效，并分析其預后影響因素。方法收集中國醫學科學院北京協和醫院2000年1月至2014年10月收治的48例宮頸粘液腺癌患者的臨床病理資料，分析其年齡分布、臨床病理特點、治療、預后及相關影響因素。結果患者中位年齡為43歲(23～72歲)；臨床分期：IA2期1例，IB1期16例，IB2期12例，IIA期5例，IIB期9例，III期4例，IV期1例；病理分型：宮頸管型38例，腸型1例，胃型(微偏腺癌)7例，印戒細胞型2例；宮頸局部腫瘤直徑：≤4 cm者30例，>4 cm者18例。術后病理發現：33例子宮頸深間質受侵(浸潤深度≥1/2)，11例淋巴血管間隙受累(LVSI)，14例盆腔和(或)腹主動脈旁淋巴結有轉移。48例宮頸粘液腺癌患者中，近期療效有效率>75%，隨訪期內死亡者共20例，5年累積總生存率49%，中位總生存時間為68個月。隨訪期內共21例患者術后出現復發、轉移，中位復發、轉移時間為12個月(1～55個月)。20例已死亡，1例帶瘤生存。單因素生存分析顯示，宮頸粘液腺癌患者的預后與腫瘤大小、脈管瘤栓、宮旁侵犯及淋巴結轉移顯著相關(P<0.05)；多因素分析顯示：僅淋巴結轉移與否是獨立的預后影響因素(P<0.001)。結論宮頸粘液腺癌患者的總體預后較差，發生淋巴結轉移是影響其預后的重要不良因素。

【關鍵詞】宮頸腫瘤；腺癌，粘液；腫瘤分期；子宮切除術；預后

(JReprodMed2016，25(3)：226-231)

宮頸癌是婦科常見惡性腫瘤之一，在女性癌癥患者死亡原因中居第4位。近年來，隨著宮頸癌篩查的普及，宮頸癌發病率及病死率明顯下降，其中腺癌約占10%～34%，雖然較少，但近年來發病呈上升及年輕化的趨勢[1-2]。宮頸腺癌的生物學行為及對治療的反應異于鱗癌，是導致其5年生存率較低的主因。其中宮頸粘液腺癌組織形態學表現多樣，分類復雜，誤診率高，相關研究亦較少，本文總結了48例宮頸粘液腺癌的資料，分析了不同臨床病理因素并分析其對預后的影響，以期提高宮頸粘液腺癌的診治水平。

資料與方法

一、研究對象

連續收集本院婦產科于2000年1月至2014年10月收治的全部宮頸腺癌503例，宮頸粘液腺癌54例，占同期宮頸腺癌10.7%。剔除5例外院接受手術但無詳細病理資料記錄者或未行手術單純接受放化療者及1例放棄治療者(IIB期1例，III期3例，IV期1例)，接受手術治療并有明確臨床病理資料者48例。將該48例患者納入本次臨床病理研究。48例患者確診時的中位年齡為43歲(23～72歲)，確診時均未發現有嚴重心血管或內分泌相關疾病。按照國際婦產科聯盟(FIGO)2014年標準[3]進行臨床分期：IA2期1例，IB1期16例，IB2期12例，IIA期5例，IIB期9例，III期4例，IV期1例。按照2014年WHO標準[4]進行病理分型：宮頸管型38例，腸型1例，胃型(微偏腺癌)7例，印戒細胞型2例；年齡：<40歲者17例，>40歲者31例；腫瘤大?。簩m頸局部腫瘤直徑≤4 cm者30例，>4 cm者18例。分化程度：高分化26例，中分化16例，低分化6例。

二、治療

IA-IIA期34例，均行廣泛性全子宮切除術，和(或)雙側附件切除及盆腔和(或)腹主動脈淋巴結清掃術，6例較年輕患者保留卵巢。其中，11例患者接受術前新輔助化療(1～3療程)，主要指征為腫瘤直徑>4 cm；28例接受術后輔助放療，2例單純化療(均為順鉑+氟尿嘧啶)，3例放療+化療(2例為卡鉑+紫杉醇，1例為紫素+和美新)，放療采用相應的陰道殘端野或盆腔野體外照射，放療前應用DDP(順鉑)增敏。

9例IIB期患者中，2例行先期化療1～3程后根治性子宮切除術加放療，其中1例34歲年輕患者因強烈要求保留卵巢，于行雙卵巢活檢陰性后予以保留；另7例患者行放化療后全子宮+雙附件切除術。

4例III期患者：1例行同步放化療后全子宮切除，術后輔以TC(紫杉醇+卡鉑)化療；1例因盆腔巨大包塊懷疑卵巢癌行腫瘤細胞減滅術，病理證實為宮頸粘液腺癌卵巢轉移，其后行TC化療加放療；1例因卵巢囊腫于外院行全子宮+雙卵巢囊腫剝除+右穹窿結節切除術后病理發現宮頸微偏腺癌及結節內浸潤，1月后補切雙附件+部分陰道+盆腔淋巴結，二次術后補充放療加化療；1例于外院因卵巢包塊行全子宮+雙附件切除術后病理發現宮頸微偏腺癌卵巢轉移，術后輔以同步放化療。

1例IV期患者行子宮+雙附件+大網膜+直腸前壁切除術+膀胱修補術。術后輔以放療。

術后病理情況：子宮頸深間質受侵(浸潤深度≥1/2)33 例(68.75%)，陰道斷端陽性10例(20.83%)，宮旁組織受侵7例(14.58%)，淋巴血管間隙受累(脈管瘤栓)11 例(22.91%)，盆腔和(或)腹主動脈旁淋巴結有轉移者14例(29.17%)。

三、隨訪

以開始治療時間為起點，至患者死于該腫瘤(或存活者至末次隨訪)的時間為總生存時間，到觀察到疾病進展或發生因為任何原因的死亡為無進展生存時間。應用先期化療或放療者，結合超聲、婦科檢查、核磁共振掃描(MRI)或電子計算機X射線斷層掃描(CT)評估腫瘤變化情況。治療完成2年內，每3～6個月復查1次，治療完成2年及以上者，每6～12個月復查1次；發現可疑癥狀及體征則隨時復診。復查的內容包括：婦科檢查、淺表淋巴結觸診、宮頸細胞學檢查、及必要的影像學檢查，包括胸片、B超、CT、MRI檢查等。對沒有規律返院復查的患者采用電話隨訪。隨訪截止時間為2015年10月，中位隨訪時間36個月(5～170個月)，3例患者失訪，該3例失訪數據作為刪失值，納入生存分析。

四、統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。生存率計算采用Kaplan-Meier法，與生存相關的單因素分析采用log-rank法。多因素分析應用Cox回歸。P<0. 05為有統計學意義。

結果

一、宮頸粘液腺癌患者的近期和遠期療效

近期療效：接受術前放療和(或)化療的21例患者中，根據2009年腫瘤療效評價標準：病灶消失，所有病理淋巴結短徑<10 mm(CR)11例，目標病變長徑總和相比基線評估下降≥30% (PR)6例，病情穩定或進展4例，術前評估為有效，(CR+PR)>75%。檢查宮旁組織均有不同程度的變軟，間隙增寬。

遠期療效：隨訪期內死亡者共20例。5年累積生存率為49%，中位總生存時間為68個月。隨訪期內共21例患者術后出現復發、轉移，中位復發、轉移時間為12個月(1～55個月)。復發、轉移部位：盆腔復發8例，肺轉移4例，骨轉移1例，膀胱轉移1例，結腸轉移2例，腎轉移1例，直腸轉移1例，鎖骨上淋巴結轉移2例，縱膈淋巴結轉移1例，腋下淋巴結轉移1例，髂血管旁淋巴結轉移1例，其中5例患者為多發性轉移(轉移部位≥2個)。21例復發、轉移患者中，20例死亡，1例帶瘤生存。

二、影響宮頸粘液腺癌患者預后的相關因素分析

單因素生存分析顯示，治療前子宮頸局部腫瘤直徑≥4 cm的宮頸粘液腺癌患者預后明顯差于<4 cm者(P<0.05)，有宮旁侵犯的患者預后差于無宮旁侵犯者(P<0.05)，有脈管瘤栓及盆腔和(或)腹主動脈旁淋巴結轉移均為患者預后的不良因素，兩者統計學差異明顯(P<0.01)，其相關生存曲線見(圖1)。而年齡、病理類型、腫瘤分期、切緣、宮頸深間質受侵、術中是否保留卵巢與患者的預后無關(P>0.05)(表1)。

表1　影響宮頸粘液腺癌患者的單因素分析

圖1　腫瘤大小、脈管瘤栓、宮旁浸潤及淋巴結轉移情況生存曲線

將腫瘤大小、脈管瘤栓、宮旁侵犯及淋巴結轉移納入預后多因素Cox比例風險模型進行分析，結果顯示，只有淋巴結轉移與無進展生存期和總生存期有關(P<0.001)(表2)。

表2　宮頸粘液腺癌無進展生存期和總生存期的多因素分析

討論

一、宮頸粘液腺癌的臨床特點

根據2014年WHO宮頸腫瘤病理分類[4]，宮頸黏液腺癌來源于宮頸內膜柱狀黏液細胞，是宮頸腺癌的較少見病理類型，可進一步細分為宮頸管型、腸型、胃型、印戒細胞型四個不同亞型。臨床主要表現為持續性大量黏液或水樣分泌物，也可表現為陰道不規則出血，由于臨床表現缺乏特異性，且多在頸管內生長，臨床診斷有一定難度。此外，相較于宮頸鱗癌，細胞學篩查和人乳頭瘤病毒(HPV)檢測對宮頸腺癌的診斷意義稍差。本文中12例行術前HPV檢查者，9例陽性，3例陰性。22例患者行宮頸細胞學涂片檢查，陽性率為45%(10/22)，稍高于韓肖燕等[5]報道的36.8%及曾四元等[6]報道的28%檢出率。對于細胞學檢查陰性患者，最后經宮頸活檢及宮頸管搔刮術或宮腔鏡檢查、診斷性錐切術后才確診。其中胃型又稱為微偏腺癌，作為粘液腺癌的一類罕見亞型，其發病率約占宮頸腺癌的1%～3%，所有宮頸癌的0.15%～0.45%[7]。宮頸微偏腺癌分化程度高，組織學特征與其他良性病變甚至正常腺體難以區分，臨床癥狀亦不典型，早期診斷困難[8]。鑒于微偏腺癌臨床表現和病理學檢查缺乏特異性，因此在臨床上對于有陰道多量排液，不規則出血等相關表現，而HPV、細胞學檢查無陽性發現的患者，應警惕微偏腺癌存在的可能性，必要時行MRI及超聲等影像學檢查，進行深部活檢取材病理檢查或行錐切術以進一步明確或排除。

二、宮頸粘液腺癌的治療

總體上，宮頸腺癌的預后要差于同期別的宮頸鱗狀細胞癌[8]，本研究中，對于IA2-IIA期的早期宮頸黏液腺癌標準的治療方式為廣泛性子宮切除術和(或)雙側附件切除及盆腔和(或)腹主動脈淋巴結清掃術，同時對具有高危因素的患者給予術后輔助治療。Chen等[9]認為對于早期宮頸腺癌患者，單純手術的療效要優于單純放療，可能與宮頸腺癌對放療的敏感性較差有關。而Rotman等[10]則認為，術后放療可以降低IB期宮頸腺癌及腺鱗癌患者的復發率。Peters等[11]發現治療方式中包含化療的患者其4年無進展生存率可提高至80%。Stehman等[12]通過對IB期宮頸癌患者的隨訪發現，相對于單純放療，以鉑類藥物為基礎的化療聯合放療更有利于改善患者的無進展生存率及總體生存率。

IIB期的宮頸腺癌應該以根治性放療為主，輔以化療。本文9例IIB期患者，2例行先期化療1～3程后觀察腫瘤體積縮小行根治性子宮切除術，術后輔以放療，截至隨訪期2例患者均未復發；7例行放化療后全子宮+雙附件切除術者5例于術后12～55個月內復發，1例術后5月發現髂淋巴結轉移，該6例患者中5例死亡，1例帶瘤生存。因宮頸腺癌對放療相對不敏感，放療后腫瘤未得到控制及復發的幾率較高，有學者認為進行同步放化療時以紫杉醇和順鉑化療進行輔助和鞏固，有助于改善患者預后[13]。除此之外，輔助子宮切除可能具有一定的價值，尚需更多臨床研究加以證實。

Ⅲ期以上的宮頸腺癌則以放療為主，有助于縮小局部病灶、減輕癥狀、減少復發和轉移。文獻報道Ⅲ期宮頸腺癌綜合治療的5年生存率可以達到30%以上[12]。本研究中4例III期患者及1例IV期患者均死亡，其中3例死亡患者為微偏腺癌，提示相較于其他型別宮頸腺癌，粘液腺癌預后更差，尤以微偏腺癌為甚，有3例III期患者因外院懷疑“卵巢病變”進行手術，通過術后病理證實為宮頸腺癌卵巢轉移。考慮與該病理類型臨床進展快，早期診斷困難，發現病變時多已晚期有關。

微偏腺癌術前診斷較困難，病例數少，相關處理經驗仍需積累。由于其具有易浸潤、早期易轉移擴散特點，且對于放化療不夠敏感，目前大多數學者認為手術治療是最佳選擇，對于早期患者，建議行廣泛性全子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術，根據是否伴有高危因素，術后酌情輔助放、化療；晚期則采取同步放、化療。但該治療方案中手術方式的選擇對年輕患者是否適用以及化、放療的治療價值仍需進一步研究[14-18]。

三、宮頸粘液腺癌的預后影響因素

本文48例進行手術的患者中，年齡<40歲患者5年生存率及中位生存時間均低于>40歲者，但差異無統計學意義，是否提示年輕患者宮頸腺癌預后更差仍需進一步研究。此外，本文研究中發現胃型(微偏腺癌)5年生存率低于宮頸管型及腸型，分期越低生存率也相應降低，切緣陽性者生存率低于陰性者，浸潤肌層越深生存率越低，但以上均無統計學意義(P>0.05)，分析可能跟本文研究病例數較少有關，同時宮頸粘液腺癌特殊的生物學行為如腫瘤侵襲性強、早期診斷困難等特點，使得基于宮頸鱗癌或其他類型宮頸腺癌的常見高危因素并不一定適用于宮頸粘液腺癌。因此尚需大規模研究進一步證實這些病理因素的意義。而腫瘤大小，有無脈管瘤栓、宮旁浸潤及淋巴結轉移與宮頸黏液腺癌預后有關。宮頸局部腫瘤較大，易發生淋巴、血管間隙受侵，發生宮旁浸潤，淋巴結轉移者，生存率降低，中位生存時間下降。經多因素分析后只有淋巴結是否轉移是其獨立影響因素。因此，對于淋巴結轉移的宮頸粘液腺癌患者應加強警惕，存在相關高危因素的患者應予以綜合治療以利于改善預后。

綜上，宮頸粘液腺癌發生率低，患者總體預后差，如何采取有效的手段進行早期診斷和治療對于降低患者的復發和死亡率尤其重要。此外，從分子生物學角度發現其發生、發展的一些關鍵生物靶點，可作為另一條思路進行針對性診治。

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[編輯：谷炤]

關于確定文稿作者的幾點說明

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本刊編輯部

Clinical pathologic analysis of 48 patients with mucinous adenocarcinoma of the uterine cervix

LIUPeng-fei，LiJie，WUMing，SHENKeng，HUANGHui-fang，XIANGYang*

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，CAMS&PUMCBeijing100730

【Abstract】

Objective： To analyze the short-term and long-term treatment effect on cervical mucinous adenocarcinoma and its prognostic factors.

Methods： The data of forty eight patients with mucinous adenocarcinoma of the uterine cervix diagnosed and treated in Peking Union Medical College Hospital from January 2000 to October 2014 were analyzed retrospectively. The data included clinic pathological characteristics，treatment，and prognosis.

Results： The patients’ median age was 43 years (range，23-72 years). Clinical stage was as follows：1 case stage IA1，16 cases stage IB1，12 cases stage IB2，5 cases stage IIA，9 cases stage IIB，4 cases stage III，1 case stage IV. Pathologic types was as follows：38 cases of endocervical type，1 case of intestinal type，7 cases of gastric type，2 cases of signet-ring cell type. The diameter of cervical tumor was as follows：30 cases≤4 cm，18 cases>4 cm. Pathologic examination showed that 33 cases with cervical deep stromal invasion (thickness≥1/2)，11 cases with lymph-vascular space invasion (LVSI)，and 14 cases with pelvic and (or) para-aortic lymph nodes metastasis. Among 48 patients with mucinous adenocarcinoma of uterine cervix，twenty patients died during the follow-up period. The cumulative overall survival (OS) of 5 years was 49%，and the median overall survival time was 68 months. Twenty patients had recurrence and metastasis，and the median recurrence and metastasis time was 12 months (range，1-55 months). Among 21 patients with recurrence and metastasis，20 patients died and 1 patient was survival with tumor-bearing. The univariate analysis showed that tumor size，vascular tumor thrombus，LVSI，and pelvic and para-aortic lymph nodes metastasis were the significant prognostic factors(P<0.05).The multivariate analysis showed that pelvic and (or) para-aortic lymph nodes metastasis was the only significant prognostic factors (P=0.000).

Conclusions： The prognosis of cervical mucinous adenocarcinoma is poor，and pelvic and (or) para-aortic lymph nodes metastasis is a significant adverse prognostic factor.

Key words：Cervical neoplasms；Adenocarcinoma；Mueinous；Neoplasm staging；Hysterectomy；Prognosis

【作者簡介】劉鵬飛，女，山東人，博士，婦產科專業(* 通訊作者,Email:xiangy@pumch.cn)

【基金項目】國家自然基金項目(81472446)

【收稿日期】2015-11-16；【修回日期】2015-12-23

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.3.006