阿莫西林舒巴坦匹酯分散片制備工藝探析

陳延寶

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

阿莫西林舒巴坦匹酯分散片制備工藝探析

陳延寶

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

目的：本文主要針對阿莫西林舒巴坦匹酯分散片的相關(guān)制備工藝做出了研究。方法：相關(guān)人員采取均勻設(shè)計試驗的手段，將分散片劑的崩解時間、均勻效果作為主要標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果：相關(guān)人員通過具體的實驗可以得知篩選出來的制劑中屬于最佳處方是淀粉12%、所含的微晶纖維素20%、所含有的相應(yīng)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為6%，將藥用乙醇當(dāng)做黏合劑制粒壓片。在該試驗中，所使用的3批樣品所產(chǎn)生的加速試驗所得到的結(jié)果具有一定的穩(wěn)定性，并且在處于（40±2）℃、所具有的濕度（75±5）%的狀態(tài)下放置180天，所產(chǎn)生的質(zhì)量要求沒有顯著的變化。結(jié)論：相關(guān)人員所研制出來的處方工藝性能可以達(dá)到穩(wěn)定的效果，可以應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)中。

阿莫西林舒巴坦匹酯分散片；均勻設(shè)計試驗；穩(wěn)定性

阿莫西林舒巴坦匹酯分散片屬于相應(yīng)的抗生素藥劑，并且該試驗制劑能夠和阿莫西林克拉維酸鉀片都具有一定的生物等效性，前者已經(jīng)在相關(guān)領(lǐng)域得到了普遍的認(rèn)可。其中，分散片在最近幾年里是國內(nèi)外研制出來的一種新型的片劑，倘若遇到水，那么就可以在最短的時間內(nèi)崩解并且均勻的散開，有著較多的優(yōu)勢，如吸收性能好，生物利用率較高等。對此，筆者對該藥物的制備工藝進(jìn)行研究，可以為臨床提供不同感染性疾病帶來益處。該制劑特別對兒童以及吞服難度大的患者較為適合。

1、儀器與材料

101-2AB型電熱鼓風(fēng)干燥箱；DP/30型單沖壓片機(jī)；多功能制劑設(shè)備;D-800LS型智能溶出儀;Agilent1100型高效液相色譜儀。阿莫西林原料;舒巴坦匹酯原料;微晶纖維素;交聯(lián)聚維酮;安賽蜜;聚維酮;硬脂酸鎂。

2、方法與結(jié)果

2.1 處方

本品為分散片,因此應(yīng)選用高效崩解劑,如羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮等;填充劑采用可壓性、流動性、崩解性好的微晶纖維素;黏合劑采用聚維酮水溶液,其可以改善藥物的親水性,加快溶出;采用硬酯酸鎂作為潤滑劑;加入安賽蜜作為矯味劑。

2.2 處方篩選

2.2.1 安賽蜜用量

阿莫西林味苦,并帶有異臭,因此加入安賽蜜掩蓋。經(jīng)試驗,每片阿莫西林加30mg安賽蜜即可。

2.2.2 黏合劑濃度

經(jīng)試驗,5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù),下同)聚維酮溶液制得的顆粒細(xì)粉很少,因此采用5%的聚維酮溶液作為黏合劑。

2.2.3 處方中其他輔料的確定

以崩解時間為主要指標(biāo),同時參考其外觀、硬度等,對不同的填充劑、崩解劑進(jìn)行試驗篩選,結(jié)果發(fā)現(xiàn)以微晶纖維素為填充劑時崩解最快,乳糖次之,所壓制片劑的光潔度、硬度等均較好,因此選用微晶纖維素作為填充劑。采用交聯(lián)聚維酮作為崩解劑時崩解最快,但其價格貴且崩解后顆粒較粗。低取代羥丙基纖維素次之,但崩解后顆粒較細(xì)。將兩者合用,交聯(lián)聚維酮崩解快。

為確定各輔料用量,以崩解時間為主要指標(biāo),同時參考其外觀、硬度等指標(biāo),對采用的微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂 4種輔料進(jìn)行了四因素三水平的正交試驗,正交試驗結(jié)果見表1。

表1 正交試驗結(jié)果

根據(jù)試驗結(jié)果,最優(yōu)處方為A2B2C3D1,正好與序號5一致,為最優(yōu)處方,即每片含微晶纖維素100mg、低取代羥丙基纖維素55mg、交聯(lián)聚維酮60mg、硬酯酸鎂5mg。采用該處方制備樣品3批,并考察其分散均勻性和溶出度。

2.2.4 溶出度

按《中華人民共和國藥典》規(guī)定,對分散片應(yīng)檢查溶出度,但阿莫西林在水中微溶,舒巴坦匹酯不溶,溶出介質(zhì)中需加入有機(jī)溶劑或表面活性劑,才能達(dá)到較好的溶出效果。按《中華人民共和國藥典》2005版二部附錄溶出度測定方法第2法,以900mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的十二烷基硫酸鈉為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為75r/min,30min時取樣測定,溶出度應(yīng)大于75%。

2.2.5 分散均勻性

按《中華人民共和國藥典》2005版二部附錄規(guī)定,分散片在19～21℃的100 mL水中振搖時應(yīng)于3 min內(nèi)崩解分散,并能通過2號篩。

2.3 制備工藝

相關(guān)人員將阿莫西林、相應(yīng)的舒巴坦匹酯都放入到 75μ m(200目)中進(jìn)行篩選，和安賽蜜、其他相關(guān)物質(zhì)一起混合，并使用5%的聚維酮溶液制軟材，經(jīng)過880μm(18目)進(jìn)行篩選，所得到的物質(zhì)在大約50～60℃的條件下做好干燥處理工作，接著再使用1000μm(16目)將整粒的產(chǎn)品曬出來，最后添加適當(dāng)?shù)挠蝉ニ徭V以及有關(guān)物質(zhì)，從而壓制成片。

3、穩(wěn)定性考察

采用上述3批中試樣品,采用鋁塑鋁泡罩包裝,于40℃及RH值為75%進(jìn)行加速6個月的穩(wěn)定性考察,重點考察其性狀、分散均勻性、溶出度及有關(guān)物質(zhì)含量,結(jié)果見表2。

表2 穩(wěn)定性試驗結(jié)果

結(jié)果顯示加速6個月時,阿莫西林、舒巴坦匹酯的含量明顯下降,有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)顯著增加,但仍在標(biāo)準(zhǔn)控制范圍之內(nèi),單雜質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于1.0%,總雜質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于5.0%。性狀、分散均勻性、溶出度變化不明顯。樣品在 20℃以下避光貯藏,其有效期可以暫定為2年。

4、討論

分散片系可以理解為是在水中可以以最快的速度達(dá)到崩解狀態(tài)，并分散出均勻的效果。一般情況下，分散片可以和水一起服用，亦或是患者將分散片含在口中進(jìn)行吞服。普通片劑亦或是膠囊劑都有著一些不足之處，如崩解時間較長等，從而對藥物的吸收帶來一些干擾。當(dāng)分散片處于19～21℃的狀態(tài)下，基本是在180s的時間就能夠完全的崩解，加強(qiáng)了藥物的吸收能力。分散片快速崩解的主要原因是因為所使用的崩解劑有著諸多的優(yōu)勢，如較強(qiáng)的吸濕性、在水中不溶劑等，其中水分子在相應(yīng)的作用下能夠逐漸滲入到片劑里面，但是不會變成膠體溶液，不會對片劑的崩解產(chǎn)生不利影響。而分散片能夠使藥物達(dá)到峰度的高度逐漸增加，達(dá)到峰度的時間比較短些，這些現(xiàn)象都會在某種程度上在臨床療效中帶來益處。

阿莫西林及舒巴坦匹酯沒有很好的水溶性，因此相關(guān)人員子在對片劑進(jìn)行制備的過程中首先要將其粉碎直到超過 150目即可，從而將片劑的溶出度加以提升。其中，濕顆粒所含有的干燥溫度應(yīng)當(dāng)小于50℃的范圍，并且時間應(yīng)當(dāng)小于2h，濕顆粒應(yīng)當(dāng)采取流化干燥的形式。因為淀粉在處方中被當(dāng)做稀釋劑使用，所以在和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉一起結(jié)合時可以達(dá)到崩解的效果。

由于阿莫斯林能夠在水中達(dá)到微溶的效果，而舒巴坦匹酯在水中處于不溶的狀態(tài)，因此相關(guān)人員將其研制成分散片，和一般片劑相比，有著很強(qiáng)的溶解性，口感較好，對患者的服用帶來方便。相關(guān)人員通過嚴(yán)格的篩選，所得到的處方指標(biāo)都已經(jīng)滿足相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，樣品在加速180天的時間內(nèi)質(zhì)量始終穩(wěn)定，其所配置的處方工藝具有合理性。

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1672-5018（2016）10-111-02