試論頭孢美唑鈉合成工藝的研究進展

吳 娜

哈藥集團制藥總廠 黑龍江哈爾濱 150000

試論頭孢美唑鈉合成工藝的研究進展

吳 娜

哈藥集團制藥總廠 黑龍江哈爾濱 150000

頭孢美唑鈉屬于第2代半合成頭霉素類的抗菌類藥物，不同于以往的頭孢菌素類，因為自身的頭孢烯母核7位α-H已經被甲氧基所代替，因此在母核的立體阻隔方面具有更加顯著的效果，這樣就保證了β-內酰胺酶具有更加穩定性的效果，并且在應用頭孢美唑鈉的過程中，因為青霉素類以及頭孢菌素類具有了更加耐藥性的菌株，所以在抗菌活性方面得到了顯著的增強，本文將重點對頭孢美唑鈉是如何進行工藝合成的問題展開探討，根據相關的文獻資料為研究對象，希望能夠實現合成工藝的進一步發展。

頭孢美唑鈉；抗生素；頭孢菌素；合成

在對頭孢美唑鈉的合成工藝進行研究的過程中，首先要對頭孢美唑鈉進行初步的了解，這種抗菌藥物具有顯著的作用，例如低毒性，尤其是治療革蘭陽性以及陰性菌的過程中具有顯著的作用，并且在治療大腸桿菌以及溶血性鏈球菌等方面也能展現出良好的抗菌活性，在與同類的抗菌藥物進行對比以后可知，因為甲氧基取代了原有的頭孢烯母核 7位α-H，因此促進了母核立體阻礙作用的增強，同時也能保證β-內酰胺酶具有更強的穩定性，尤其是在對待青霉素類以及頭孢菌素類的耐藥菌株中，具有很強的抗菌活性，所以本文將詳細的對頭孢美唑鈉的合成工藝展開進一步的探討，希望能夠對今后的研究有所幫助。

1、合成方法一

在對頭孢美唑鈉進行合成的過程中，最原始的原料是7-ACA，頭孢美唑鈉自身的具體結構式為圖1所示。在進行合成的過程中，最主要的差異在于對不同原料的引入順序，即 3-取代側鏈、7α-甲氧基以及 7β-氨基酰化的引入時間，在當前的合成過程中，最常見的合成路線為6種。下面筆者就針對這其中的2種合成路線記錄下來。

圖1 頭孢美唑鈉結構式示意圖

將3-巰基四氮唑雜環，引入7α-甲氧基，最后將7β-氨基酰化。以7β-氨基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物1-1）為原料，與3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛得到亞胺化合物（化合物 1-2），用PbO2氧化為醌類化合物7-（3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環己二烯-1-烯基）甲基亞氨基-3-｛[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物1-3），再與甲醇作用引入7α-甲氧基，用Girard'T試劑（1種酰肼）處理，得到關鍵的中間體 7β-氨基-7α-甲氧基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物1-5），與氰甲基硫代乙酰氯（化合物1-9）進行酰化，再以三氟乙酸（TFA）脫去羧酸保護基，得頭孢美唑酸，轉變為鈉鹽，即得頭孢美唑鈉。氰甲基硫代乙酰氯（化合物2-9）可由氯乙腈與巰基乙酸乙酯經烴化、酯水解后與PCl5酰氯化而得到。

2、合成方法二

先引入7α-甲氧基，然后將7β-位氨基酰化、最后連接3-四氮唑雜環。將氯乙腈與巰基乙酸甲酯經烴化、酯水解后與草酰氯進行酰氯化，得產物氰甲基硫代乙酰氯（化合物 2-3）。將 7 β-氨基-7α-甲氧基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（化合物-2）與氰甲基硫代乙酰氯（化合物2-3）酰化，脫去羧酸保護基，得 7β-[2-（氰甲基硫代）乙酰氨基]-7α-甲氧基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（化合物 2-4）；再與1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑反應，得頭孢美唑酸，轉為鈉鹽，即得頭孢美唑鈉。

在對化合物2進行制備的過程中，主要采用了以下方法，首先是在室溫的環境下將 7-氨基頭孢烷酸中所含有的甲基苯磺酸鹽同二苯基重氮甲烷進行酯化反應，得到一種化合物2-7。然后使用水溶液對二苯甲基酯進行處理，這樣得到了二氯甲烷溶液，緊接著在疊氮化溴反應的作用下，產生了2種化合物的混合物，將這種產物加入到甲醇中，由此產生了一種疊氮化物，這種物質的熔點在145℃至148℃之間，并且在二氧六環中加入適當的催化劑就能夠得到化合物2了。

3、合成方法三

將7β-氨基酰化并引入7α-甲氧基，最后連接3-四氮唑雜環。將7β｛-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基｝-7α-甲氧基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（化合物3-1）與二苯基重氮甲烷，在羧酸酯酶存在下，3-乙酰氧基被還原，得 7β｛-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基｝-7α-甲氧基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（化合物 3-2）；再與氯化亞砜進行醇羥基的氯代，并脫去羧基保護基，得 7β｛-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基｝-7α-甲氧基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（化合物 3-3）；最后與 1-甲基-1H-四氮唑-5-硫醇反應，得7β-[[（氰甲基）硫代]乙酰氨基]-7 α-甲氧基-3｛-[（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸（頭孢美唑酸），轉為鈉鹽，即得頭孢美唑鈉。其合成路線三，見圖2。

圖2 頭孢美唑鈉的合成路線三示意圖

4、討論

在對合成工藝進行研究的過程中可以發現，在對頭孢美唑進行合成的過程中主要路線是各不相同的，但是基本上都要經歷三個過程，即先引入7α-甲氧基，然后與3-取代側鏈連接在一起，緊接著就是對 7β-氨基進行酰化。在上述三個過程的指引下，就可以獲得不同的合成方法，因為文章篇幅的限制，本文不能一一將每一種合成工藝展現出來，只列舉了其中的三種合成方法，在合成線路二中，主要采用了二氧化鉑，這種物質的造價比較昂貴，并且在反應的過程中十分劇烈，短時間內就能升溫，在獲得的產品方面也缺少高純度，所以并不建議采納，而在一些其他的合成方法中，比如采用了羧酸酯酶進行酶催化反應，這種方法具有較高的選擇性，并且并不能保證酶輕易的就能得到，所以也是具有一定局限性的。效果最為顯著的依然是線路一，因為其在反應條件方面比較溫和，并且具有簡便的操作方式，在總收率方面也是顯而易見的，所需要的反應試劑也能輕易的得到，因此在工業生產過程中具有廣泛的應用。在我國生產的過程中，將 7β-氨基-7α-甲氧基-3｛-（[1-甲基-1H-四氮唑-5-基）硫代]甲基｝-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯（1-5，7-MAC）作為中間體已經成為主要的趨勢，用于對頭孢米諾鈉的合成方面，將其作為合成的起始原料，在線路一的條件下對頭孢美唑鈉進行合成，還能形成一種產業化的發展。

在我國當前的企業中，基本上應用的都是第一種合成線路，但是這并不能停止創新發展的腳步，在今后的生產過程中，我們應該將重點放在對合成工藝的優化方面，這樣才能生產出更加廉價、清潔、低碳的頭孢美唑鈉，這一工藝尚待進一步研究開發。

[1]安靜，李雪艷.頭孢美唑鈉合成方法研究[J].河北科技大學學報，2006，27（4），288-293。

[2]陳桂芹，劉宏濱，王鈍.7-a甲氧化合物7-MAC的合成研究[J].黑龍江醫藥，2006，19（2）：90-92.

R914.5

A

1672-5018（2016）10-026-02