青郁乳癖顆粒部分中間體（浸膏）的質(zhì)量控制研究

黃耀林李今玉張?jiān)旅?/p>

1吉林省吉林中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥制劑科，132012；2延邊大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 延吉133000 3長(zhǎng)春市兒童醫(yī)院藥劑科，吉林 長(zhǎng)春130061

青郁乳癖顆粒部分中間體（浸膏）的質(zhì)量控制研究

黃耀林1李今玉2張?jiān)旅?

1吉林省吉林中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥制劑科，132012；2延邊大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 延吉133000 3長(zhǎng)春市兒童醫(yī)院藥劑科，吉林 長(zhǎng)春130061

目的：通過(guò)對(duì)青郁乳癖顆粒制備（浸膏）的穩(wěn)定性研究，進(jìn)一步確定的技術(shù)考量參數(shù)。方法：按照吉林省食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的制劑工藝標(biāo)準(zhǔn)，提取浸膏，并在20℃，RH65﹪的條件下，對(duì)三個(gè)生產(chǎn)批次的浸膏相對(duì)密度、PH值試驗(yàn)，并以此為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行單味藥提取液與相互混合液的相對(duì)密度、PH值等項(xiàng)測(cè)據(jù)的試驗(yàn)。結(jié)果：確定浸膏的相對(duì)密度1.189-1.191、PH值7.21作為考量浸膏的內(nèi)控指標(biāo)非常重要。結(jié)論：控制好水量、溫度、時(shí)間，加強(qiáng)對(duì)相對(duì)密度1.189-1.191之間的PH值檢測(cè)，可以有效的控制浸膏的質(zhì)量。

青郁乳癖顆粒 浸膏 PH值 相對(duì)密度

青郁乳顆癖粒是我院運(yùn)用活血化瘀法治療乳腺增殖癥的傳統(tǒng)自制口服純中藥制劑〔批準(zhǔn)文號(hào)為吉藥制字 Z20130532〕。通過(guò)大量的臨床使用觀察，對(duì)多種原因?qū)е碌牧夹匀橄僭鲋嘲Y均有良好的療效。本研究是我院在1998年對(duì)《中西醫(yī)結(jié)合治療肝郁痰凝型乳癥癖的新療法》（1997年獲吉林省中醫(yī)管理局中醫(yī)藥新技術(shù)三等獎(jiǎng)；編號(hào):97G3-3）的基礎(chǔ)上，為了進(jìn)一步提高該制劑的穩(wěn)定性、保證產(chǎn)品質(zhì)量，縮短生產(chǎn)周期，成立了《青郁乳顆癖粒劑—浸膏穩(wěn)定性研究》科研小組，本課題組研究工作內(nèi)容是青郁乳顆癖粒劑制備中間體（浸膏）的相對(duì)密度、PH值數(shù)據(jù)的研究及成品制劑的穩(wěn)定性研究。本篇論文只對(duì)中間體（浸膏）部分進(jìn)行研究論述 。

1.生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)儀器及試驗(yàn)材料

1.1 生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)儀器

TN—100多功能外循環(huán)提取濃縮機(jī)組（武漢醫(yī)療機(jī)械廠）

JY5002電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）

SK5200超聲清洗器（上海科導(dǎo)超聲儀器有限公司）

PZ—D—5型液體比重天平（上海良平儀器儀表有限公司）

DHB4便攜式PH計(jì)（金壇市金城國(guó)勝實(shí)驗(yàn)儀器廠）

HTY—761智能勻漿儀（杭州高得醫(yī)療器械有限公司）

ESJ200—4電子分析天平（中外合資沈陽(yáng)龍騰電子有限公司）

1.2 試驗(yàn)材料

藥品：瓜簍、青皮、香附、夏枯草、枳殼、昆布、海藻、柴胡、當(dāng)歸等原料及混合提取物浸膏（批號(hào)：100101 100301 100701）。材料由吉林省吉林中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院制劑室生產(chǎn)提供。

2. 試驗(yàn)方法

吉林省食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的制劑工藝標(biāo)準(zhǔn)，選擇原料來(lái)源及制備中間體，并在20℃，RH65﹪的條件下，對(duì)三個(gè)生產(chǎn)批次的浸膏相對(duì)密度、PH值試驗(yàn)，并以此為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行單味藥提取液與相互混合液的相對(duì)密度、PH值等項(xiàng)測(cè)據(jù)的試驗(yàn)試驗(yàn)方法

2.1 浸膏的試驗(yàn)

原料檢測(cè)鑒別

按吉林省食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)（JLZJ—ZB—0532--2013）及供應(yīng)商提供的質(zhì)檢單為標(biāo)準(zhǔn)投料。

2.1.4 質(zhì)量管理和質(zhì)量追溯體系 在中藥的全產(chǎn)業(yè)鏈過(guò)程中，運(yùn)用互聯(lián)網(wǎng)信息技術(shù)，如通過(guò)電子標(biāo)簽，收集中藥材種植、加工、流通等環(huán)節(jié)的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)[17]，通過(guò)生產(chǎn)質(zhì)量信息實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)、基于過(guò)程分析技術(shù)（PAT）的智能化控制系統(tǒng)的運(yùn)用，推進(jìn)中藥源頭可追溯、過(guò)程可監(jiān)控、流程可跟蹤；以此構(gòu)建中藥生產(chǎn)流通全過(guò)程的質(zhì)量管理和質(zhì)量追溯體系，既有利于逐漸提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量，保障用藥安全，也能使政府加強(qiáng)實(shí)時(shí)監(jiān)管，極大改善信息不對(duì)稱格局，同時(shí)也極大地提升了品牌價(jià)值。

為了保證三個(gè)連續(xù)批次中間體（浸膏）的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的有效性，我們確定原料供應(yīng)商不變及生產(chǎn)期不超過(guò)7個(gè)月的原料做為試驗(yàn)材料。

以有效的避開(kāi)由于原料本身的來(lái)源和生產(chǎn)批次差異而引起的質(zhì)量變化。

浸膏：中間體浸膏的PH值及相對(duì)密度的確定

2.2.1 嚴(yán)格按照經(jīng)審批的生產(chǎn)工藝流程生產(chǎn)。提取：溫度＜100℃，壓力≤0.3Mpa，濃縮 ：溫度≤80℃，真空≧0.03Mpa，實(shí)驗(yàn)條件：20℃、RH65﹪。

表2：三個(gè)批次 RH值、相對(duì)密度的試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：按批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的浸膏PH值為7.2，相對(duì)密度為1.176—1.185，以此作為浸膏的考量技術(shù)參數(shù)。

2.2.2 選取100101、100301、100601三個(gè)批次的浸膏，試驗(yàn)加PH7純凈水水量、測(cè)相對(duì)密度對(duì)PH值的影響

表3：逐次按20﹪加入PH7純凈水測(cè)得相對(duì)密度與PH值數(shù)據(jù)如下

實(shí)驗(yàn)表明：相對(duì)密度與PH值之間存在著正向關(guān)系。

2.2.3 浸膏的微生物學(xué)限度對(duì)PH值的影響

表4：試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)表明：衛(wèi)生學(xué)超標(biāo)后也會(huì)對(duì)PH值造成影響。

2.2.4 按制劑處方提取部分的比例分別對(duì)瓜簍等 8味藥按制劑工藝要求分別提取濃縮至相對(duì)密度1.189、1.191、1.189，測(cè)PH值數(shù)據(jù)如下：

表5：試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明：不同飲片的浸膏PH值不同，相對(duì)密度在一定范圍內(nèi)對(duì)PH值影響不明顯，趨于中性的浸膏尤其不明顯。

2.2.5 按照浸膏PH值的從高到底的順序逐一加入混合測(cè)PH值。按順序依次將青皮、枳殼、夏枯草、香附、柴胡、瓜簍、當(dāng)歸、昆布設(shè)定為①②③④⑤⑥⑦⑧

表6：試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：隨著PH值高的浸膏加入PH值在逐步走高，酸性降低。當(dāng)昆布、當(dāng)歸加入后PH值升高迅速?gòu)?.68—6.70升至6.93，最后與共同混合提取濃縮浸膏PH值相同。表明昆布、瓜簍、當(dāng)歸的多少對(duì)PH值影響較大，體現(xiàn)出瓜簍的君藥作用。瓜簍：清熱滌痰、寬胸散結(jié)，潤(rùn)燥滑腸。用于乳癰、肺癰、腸癰[1]等現(xiàn)代臨床應(yīng)用治療乳房纖維腺瘤[2]； 昆布：消痰軟堅(jiān)散結(jié)，利水消腫；用于癭瘤、瘰疬等[3]作用非常顯著，不可缺少，故可以將PH值作為判定浸膏合格與否的重要技術(shù)參數(shù)。

3 討論

3.1 制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性必須要先制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定必須具備三個(gè)先決條件：即處方組成固定，原料（飲片）穩(wěn)定，制備工藝穩(wěn)定[4]；試驗(yàn)表明不同的飲片提取液的 PH值是不同的，因此穩(wěn)定工藝參數(shù)必需穩(wěn)定原料來(lái)源非常重要。

3.2 混合提取物中有效成分的檢測(cè)耗時(shí)耗財(cái)，而且成分復(fù)雜難以檢測(cè)。加之制成成品制劑后必檢造成重復(fù)檢驗(yàn)，如何尋找到適合該制劑中間體測(cè)定的簡(jiǎn)潔方法十分重要。

3.3 通過(guò)試驗(yàn)把相對(duì)密度1.189—1.191，PH值7.20作為中間體（浸膏）的技術(shù)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。在相對(duì)密度技術(shù)參數(shù)下測(cè)得PH值與設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)PH值相比較，可以有效地發(fā)現(xiàn)前期生產(chǎn)工序的是否存在缺陷，急早發(fā)現(xiàn)加以解決。保證制劑的內(nèi)在質(zhì)量，穩(wěn)定療效，對(duì)提高生產(chǎn)效率，節(jié)能減耗有重大意義。

[1]中國(guó)藥典.2010年版一部[S].中國(guó)醫(yī)藥科技出版,2010:104

[2]陰健,郭力弓.中藥現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用一部[M].北京：學(xué)苑出版社，1994:262

[3]中國(guó)藥典.2010年版一部[S].中國(guó)醫(yī)藥科技出版，2010:195

[4]王寶琹.中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究[M].中國(guó)醫(yī)藥科技出版1994:4

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