艾拉莫德治療類風濕關節炎的機制及臨床安全性觀察

徐輝　陳永平　張榜碩　牟慶云　鐘暉

【摘要】 目的 通過觀察艾拉莫德治療類風濕關節炎（RA）的病例， 總結歸納其不良反應和毒副作用。方法 60例類風濕關節炎患者口服艾拉莫德25 mg/次， 2次/d， 療程為24周， 觀察其安全性。結果 60例RA患者中2例患者因合并其他疾病而被剔除， 脫落6例， 實際完成觀察病例為52例。出現與藥物有關的不良事件10件， 主要表現為胃腸道反應、轉氨酶升高、白細胞減少等， 未發現嚴重不良反應。結論 臨床使用艾拉莫德， 觀察其常見不良反應輕微， 患者耐受較好， 安全性較高。

【關鍵詞】 艾拉莫德；作用機制；安全性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.11.087

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種以對稱性、小關節、多關節慢性炎癥病變為特征的自身免疫性疾病， 主要臨床表現為關節疼痛、腫脹， 晚期可出現受累關節功能嚴重受損、強直和畸形[1]。RA的發病因素與機制復雜， 一旦發病均難以治愈， 且致殘率極高， 會對患者生活及生命帶來嚴重的影響[2]。慢作用抗風濕病藥物（DMARDs）可以控制RA的活動， 改善患者系統性的癥狀。但傳統的DMARDs因為療效及相關不良反應， 并不適合所有患者。艾拉莫德作為新型的抗風濕性藥物， 因其多方面的抗風濕作用機制， 近年來被用于治療RA。本研究觀察了臨床上艾拉莫德治療類風濕關節炎的病例， 通過對其不良反應和毒副作用的歸納整理， 希望為艾拉莫德在臨床治療的安全性評價方面提供依據。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 本研究起止時間為2014年9月～2015年9月， 患者依據歐洲抗風濕聯盟（EULAR）和美國風濕病學會（ACR）2010年推出的RA診斷標準[3]， 均診斷為類風濕關節炎。患者入組時均病情活動。排除有血液系統、內分泌系統疾病， 嚴重的心、肝、肺、腎等重要臟器病變， 活動性胃腸道疾病， 未控制的感染患者。60例RA患者均參與了研究， 2例患者因合并其他疾病而被剔除。58例中男22例（37.93%）， 女36例（62.07%）， 年齡29～67歲， 平均年齡（46.15±6.62）歲。脫落6例， 脫落率為10.34%， 其中失訪5例， 因不良事件退出1例。實際完成觀察病例為52例。

1. 2 方法 患者口服艾拉莫德片（江蘇先聲藥業有限公司， 規格：25 mg/片） 25 mg/次， 2 次/d， 療程為24周。入組前使用風濕治療藥物的患者， 停藥時間>4周；入組時仍在使用其他風濕治療藥物的患者， 既往藥物治療時間>3個月。

1. 3 安全性觀察 觀察入組患者在治療期間發生的臨床和實驗室的不良反應， 分別記錄其臨床表現、持續時間、處理方法、病情轉歸及嚴重程度， 患者是否因此終止治療， 是否有合并用藥， 分析其不良反應與藥物的相關性。

2 結果

本次研究出現與藥物有關的不良事件10件， 不良反應率19.23% ， 分別為胃腸道反應5例（9.62%）， 轉氨酶升高2例（3.85%）， 白細胞減少1例（1.92%）， 蛋白尿1例（1.92%）， 皮疹1例（1.92%）。

2. 1 胃腸道反應 5例發生胃腸道不良反應的患者均出現不同程度的腹脹、腹痛、上腹部不適， 1例患者出現惡心、嘔吐、食欲減退， 2例患者出現輕度腹瀉。患者停藥后， 給予質子泵抑制劑（奧美拉唑或蘭索拉唑）等對癥處理， 癥狀均得到緩解或消失。再次給予患者口服艾拉莫德25 mg/次， 1次/d， 囑飯后服用。4周后改為25 mg/次， 2次/d， 患者均未再出現胃腸道反應。5例中有4例為老年患者， 考慮可能與老年患者胃腸道對藥物的耐受量低有關。

2. 2 轉氨酶升高 2例患者入組前查肝功能正常， 服藥8周內出現轉氨酶[谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）]升高。1例患者為輕度升高， 轉氨酶< 2倍正常值上限（Upper Limit of Normal， ULN）， 給予降低艾拉莫德劑量， 改為25 mg /d， 1周后復查轉氨酶正常， 后每月檢查肝功能均正常。1例患者查肝功能， ALT 123 U/L， AST 110 U/L， 轉氨酶顯著升高（>3倍ULN）， 停用艾拉莫德并給予保肝治療， 患者肝功能恢復正常。再次給予患者艾拉莫德 25 mg/d 劑量， 1周后復查肝功能， 轉氨酶 >3倍ULN， 遂停藥退出研究。2例患者入組期間分別使用甲氨蝶呤及來氟米特， 既往DMARDs治療時間 >3個月。因單獨使用甲氨蝶呤或來氟米特都可以出現肝功能損傷， 考慮與艾拉莫德的聯合使用可能會增加相關不良反應的風險。

2. 3 白細胞減少 本例患者服藥2周后查血常規示白細胞3.1×109/L， 無發熱、頭昏、乏力等癥狀， 未予處理， 繼續服用艾拉莫德， 每2周復查血常規均提示白細胞輕度減少， 10周后白細胞恢復正常。

2. 4 蛋白尿 本例患者在服藥第6～14周期間3次查尿常規均示蛋白（+）， 患者無不適， 查肝、腎功能正常， 未予處理， 14周后蛋白尿自行消失。

2. 5 皮疹 1例患者服藥期間出現頸部及四肢皮疹伴皮膚瘙癢， 無其他不適， 未停用艾拉莫德。給予氯雷他定10 mg/次， 1次/d， 2 d后皮疹消失， 未再復發。

3 討論

艾拉莫德作為一種新型的慢作用抗風濕病藥物， 其主要作用機制為：①抗炎作用：國外研究顯示， 艾拉莫德能夠抑制高嶺土誘導的炎癥反應中緩激肽， 有效抑制前列腺素從體外成纖維細胞中釋放， 與選擇性環氧酶-2（COX-2）的作用相似， 起到抗炎效果， 減輕患者的疼痛。②抑制免疫球蛋白：在生成小鼠B細胞的培養實驗中， 艾拉莫德能通過白細胞介素（IL）-4和（或）脂多糖的誘導向IgG1同型轉換， 并且顯著減少IgM的產生。在人類漿細胞瘤細胞系培養實驗（ARH-77細胞株）中， 艾拉莫德能夠在不影響細胞增殖的情況下， 抑制自發性IgG抗體的生成。而在由抗CD3 抗體及自體T細胞誘導的人類外周血B細胞， 可以發現艾拉莫德不僅能抑制IgM， 還能抑制 IgG的生成。③抑制細胞因子的生成：艾拉莫德還能夠抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6、IL-8和單核細胞趨化蛋白1（MPC-1）生成。在由RA患者體內提取出的滑膜細胞中， 艾拉莫德明顯降低了IL-6、IL-8和集落刺激因子生成。研究發現， 艾拉莫德可以對在干擾素-γ（IFN-γ）刺激下滑膜細胞內CD54、CD58 及CD106 等刺激因子的上調表達產生抑制作用。④抗骨吸收：在RA致病的關鍵因子中， 包括TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子， 這些促炎因子能促進骨吸收， 激活破骨細胞， 導致骨流失的發生， 與RA的病情活動緊密相關。艾拉莫德抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的生成， 能起到控制RA及抗骨吸收的作用。⑤促骨形成：在體外試驗中， 艾拉莫德能促進成骨細胞分化。而在體內試驗中， 艾拉莫德增加了特異性轉錄因子（Osx）的表達， 促進了骨形態發生蛋白-2（BMP-2）介導的骨形成。研究表明， Osx在骨形成和骨分化中起到了核心作用， 艾拉莫德能夠通過刺激Osx的表達從而促進成骨細胞的分化。

相對于傳統的DMARDs， 艾拉莫德在RA治療上有其特有的作用機制。艾拉莫德有抑制COX-2 的作用， 能抑制炎癥反應中緩激肽的增加， 減輕患者的炎性反應及疼痛；抑制免疫球蛋白和細胞因子的生成， 可緩解RA的關節損傷和免疫異常。改善骨代謝， 抑制骨吸收和關節破壞， 提高骨的含鈣量。

在安全性方面， 臨床觀察艾拉莫德常見不良反應為胃腸道反應、轉氨酶升高、白細胞減少等， 在藥物減量或停藥后， 多數不良反應可緩解或消失， 未發現嚴重不良反應， 患者的耐受較好， 安全性較高。因研究中1例患者使用艾拉莫德時聯合其他DMARDs， 出現轉氨酶升高致停藥。提醒臨床醫生在2種或2種以上DMARDs聯合應用時， 應密切觀察， 及時處理， 保證患者安全。考慮本次研究樣本量少、觀察時間短， 希望有更多研究及更大的樣本量來評估艾拉莫德在臨床應用中的安全性。

參考文獻

[1] 董怡.內科學.北京：人民衛生出版社， 2004：102.

[2] 栗占國， 張奉春.類風濕關節炎.北京：人民衛生出版社， 2009： 241.

[3] 呂芳， 李興福. 2010年美國風濕病學會聯合歐洲抗風濕病聯盟的類風濕關節炎分類標準解讀.診斷學理論與實踐， 2010， 9（4）：307-310.

[收稿日期：2015-12-01]