MA/Cr、β2- MG、Hcy、Cys- C檢測對多發性骨髓瘤腎功能損傷診斷價值的探討

鐘宏文，歐陽能英，謝麗慧，楊壽林，吳路發

(贛縣人民醫院檢驗科，江西贛縣341100)

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MA/Cr、β2- MG、Hcy、Cys- C檢測對多發性骨髓瘤腎功能損傷診斷價值的探討

鐘宏文，歐陽能英，謝麗慧，楊壽林，吳路發

(贛縣人民醫院檢驗科，江西贛縣341100)

摘要:目的探討尿微量白蛋白/肌酐（MA/Cr）、血清β2微球蛋白（β2－MG)、同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C（Cys－C）檢測對多發性骨髓瘤（MM）腎功能損傷的臨床診斷價值。方法分別檢測36例多發性骨髓瘤腎功能損傷患者和40例健康體檢者，分別測定二組尿MA/Cr、血β2－MG、Hcy、Cys－C的水平，并進行統計學分析。結果多發性骨髓瘤（MM）患者組尿MA/Cr、血β2－MG、Hcy、Cys－C水平明顯高于健康體檢組（P<0.05)。結論尿MA/Cr、血β2－MG、Hcy、Cys－C的水平與多發性骨髓瘤（MM）腎功能損傷患者的早期腎功能損傷程度密切相關，聯合檢測尿MA/Cr、血β2－MG、Hcy、Cys－C的水平對多發性骨髓瘤（MM）早期腎功能損傷的診斷、治療及監測有重要意義。

關鍵詞：多發性骨髓瘤（MM）腎功能損傷；尿微量白蛋白/肌酐（MA/Cr）；β2微球蛋白（β2－MG)；同型半胱氨酸(Hcy)；胱抑素C（Cys－C）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓內單一漿細胞株異常增生的一種惡性腫瘤，約占惡性腫瘤的1%，占血液系統惡性腫瘤的10%。我國的年發病率約為1/10萬人口，發病年齡范圍50～60歲，本病的發病率還在不斷上升。MM的病因、發病機制尚不完全清楚[1]。腎功能損傷是MM最常見的的嚴重并發癥之一，10%～40%MM確診時已出現腎功能損傷，25%～50%的MM患者會在病程中出現程度不同的腎功能異常。大約80%患者尿本－周蛋白（Bence－Jones protein，BJP即lc）陽性，嚴重影響MM患者的預后[2]。有研究表明伴腎功能損傷的MM患者第一年內死亡率明顯高無腎損傷的多發性骨髓瘤患者。許多MM所導致的腎功能損傷早期比較隱匿，又無明顯特征，容易漏診、誤診[3]。傳統的臨床評估指標尿素氮、肌酐和肌酐清除率等也都僅限于對腎小球損傷的評估，而對腎小管損傷缺乏敏感性和特異性，而造成明顯滯后，因此迫切需要一些更敏感的指標對MM腎損害進行早期評估。本研究通過對36例多發性骨髓瘤腎功能損傷患者和40例健康體檢者尿MA/ Cr、血β2－MG、Hcy、Cys－C檢測，以探討它們在多發性骨髓瘤腎功能損傷早期診斷中臨床價值。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇本院2013年1月至2015年

10月腎、血液內科初診的多發性骨髓瘤患者住院病人，共36例，其中男22例，女14例，年齡35～78歲，平均55.5歲。所有患者行骨髓穿刺，均符合張之南主編的《血液病診斷及療效標準》[4]，均無心腦血管疾患、無肝腎及感染性疾患，無非多發性骨髓瘤引起的腎臟疾患。選擇同時期年齡、性別相匹配的本院健康體檢者40例為對照組。

1.2方法所有研究對象在入院空腹狀態下，抽取靜脈血5ml注入真空干燥管，在離心機中經離心處理之后待用，血清無脂血、溶血和黃疸現象。尿液收集：留取中段晨尿8～10ml。用美國產奧林巴斯AU680全自動生化分析儀，采用北京中生公司生產的β2微球蛋白（膠乳免疫比濁法），同型半胱氨酸（免疫比濁法），胱抑素C（循環酶法）測定試劑，進行β2微球蛋白（β2－MG)、同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C（Cys－C）水平測定，質控品為英國Randox(朗道)公司的生產質控血清。用高值、低值質控品進行室內質控，結果均在控。尿微量白蛋白/肌酐（MA/ Cr）用國產優利特URIT－1200、URIT－1500尿沉渣分析儀測定。并采用優利特公司配套試劑和質控品，在確認質控結果后對尿液標本進行測定。

1.3統計學方法應用SPSS 13.0統計軟件進行數據統計與分析，測定數據以均數±標準差（±s）表示，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

兩組尿微量白蛋白/肌酐（MA/Cr）、血清β2微球蛋白（β2－MG)、同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C （Cys－C）檢測水平比較多發性骨髓瘤腎功能損傷患者的各項指標變化與健康體檢組相比差異顯著均有統計學意義(P<0.05)。

表1　兩組研究對尿MA/Cr、血清β2- MG、Hcy、Cys- C水平檢測結果比較

3　討論

多發性骨髓瘤（MM）是漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，導致相關器官或組織損傷。MM腎損害由多因素所致：感染、脫水、高鈣血癥、高尿酸血癥、骨髓瘤腎病、輕鏈腎病、增生性腎炎、腎淀粉樣變及瘤細胞直接侵犯腎臟實質等。關于MM腎損傷的確切機制尚不十分清楚，目前認為是由于輕鏈蛋白，尿中出現Bence－Jone蛋白(輕鏈蛋白)，在腎小管內凝聚，可堵塞腎小管。另外，輕鏈蛋白被近曲小管重吸收后，在溶酶體內降解產生毒性，引起腎小管損害。腎功能損傷為MM的重要的臨床表現和嚴重的并發癥，也是其重要的預后因素。臨床表現有蛋白尿、管型尿、甚至急性腎功能衰竭，常在起病時即發生甚至成為唯一的首發表現，為僅次于感染的致死原因[5]。多發性骨髓瘤所致的腎損傷在疾病的早期無明顯特征，易漏診。常規腎功能評估包括血肌酐和尿素氮在體內受多種因素影響，早期腎損傷較輕，腎臟可以補償此輕微功能損傷，此時體內仍可保持血肌酐和尿素氮的正常水平，因此這兩項指標不能單獨作為早期診斷腎功能損傷的有效指標[6]。故如能找到一較血肌酐和尿素氮更能反映早期腎損傷指標應用于臨床，對提高多發性骨髓瘤所致早期腎損傷的診斷治療是臨床工作中難點和當務之急。

尿微量白蛋白（MA）屬中等分子蛋白，正常情況下不能通過腎小球濾過膜，腎小球受損通透性增加，導致中等分子量的尿MA濾出。同時腎小球基底膜富含負電荷的硫酸肝素減少，也使白蛋白通透性增加，白蛋白漏出。此外，尿MA是診斷慢性腎臟病的重要指標，而且是心血管疾病發生、腎臟病預后及死亡的獨立預測因子。但單純檢測尿MA等單項指標反映患者腎臟功能有一定局限性，且受影響因素較多，容易出現假陰性或假陽性。由于肌酐經腎小球濾過后不被腎小管重吸收，在正常情況下或腎臟疾病初期是肌酐的排出量基本保持恒定，同時尿微量蛋白與尿肌酐的排出量的影響因素相同[7]，尤其是在個體中首次晨尿MA/Cr有著很好的穩定性及與段尿白蛋白排泄率(UAE)的一致性，而且留取方便，可代替24h或者過夜段尿白蛋白排泄率。因此，檢測尿MA/Cr和比值更能準確地發現早期腎功能損傷。

β2微球蛋白（β2－MG）是細胞膜上完整組織相容性抗原(HLA)的一個亞基，分子量為11800，屬于低分子量蛋白，因電泳時位于β2區帶而得名。β2－MG主要由淋巴細胞產生，但機體所有有核細胞都能不同程度地產生β2－MG，尤其是以代謝活躍的腫瘤細胞為主，且與腫瘤負荷相關[8]。由于代謝和HLA的降解，β2－MG分離以后以游離形式存在于細胞外液，血清中β2－MG可以從腎小球毛細血管壁自由濾過，其中99.9%以上被腎小管重吸收并降解，僅有1%濾過量自尿中排出[9]，故正常血、尿中β2－MG排泄甚微。MM患者由于瘤細胞增生、細胞周轉加速及腎功能損傷而致血、尿β2－MG升高[10]。目前認為β2－MG升高是反映腎小球重吸收功能受損的非常靈敏的特異的指標，β2－MG水平可作為判定MM病情及預后的指標，并對預測接受常規化療或干細胞移植的MM患者的總體生存率及無事件生存率都有重要意義，是一項獨立的預后因素[11]。

同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代謝過程中產生的一種含硫氨基酸，損傷內皮細胞是其重要機制，Hcy能損傷血管內皮細胞并引起機構類似于血管平滑肌的系膜細胞增生，促進腎小球電荷屏障、機械屏障受損以及囊內壓升高，使白蛋白漏出增加，血Hcy濃度升高可作為腎功能損傷的標志物[12]。腎臟在Hcy的代謝中起重要作用，人體每日產生Hcy 15～20μmol/L，僅有1.5μmol/L或更少的Hcy釋放入血，經腎臟可清除血漿中2/3的Hcy，腎臟損害時，Hcy排泄、代謝障礙，導致高Hcy血癥[13]。

胱抑素C(Cys－C)又名胱氨酸蛋白酶抑制劑蛋白，體內所有有核細胞均可以產生，其分泌與排泄不受性別、年齡、身高、體重、肌肉量、炎癥、感染、腫瘤、飲食、藥物等因素的影響，Cys-C是相對分子量為13.3KD的堿性非糖基化蛋白質[14]，其等電點高，血中Cys-C可被腎小球過濾膜自由濾過，腎小管不分泌、排泄Cys-C，但在近曲小管被完全重吸收并分解代謝，因此血中Cys-C濃度完全取決于腎小球的濾過率，所以血Cys-C是是一種反映早期腎小球濾過率理想，可靠的內源性標志物[15]，是評價腎小球功能輕度損害的較靈敏的指標[16]。這點得到到許多國內外學者的證實，臨床上對血清Cys-C在早期腎功能損害的檢測應用研究也已有報道[17]。血Cys-C是敏感而有效的早期評估指標，比傳統指標更早、更特異的提示MM患者腎損害程度。

綜上所述，聯合檢測尿MA/Cr、β2-MG、Hcy、Cys-C有助于及時、準確地發現MM患者早期腎功能損傷，監測尿MA/Cr、血β2-MG、Hcy、Cys-C在臨床上普及應用，對MM早期腎功能損傷的診斷、治療及預后具有重要價值。

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(收稿日期2015-11-26；修回日期2016-01-31)

DOI：10.3969/j.issn.1674－1129.2016.02.026

中圖分類號：R446.11+2，R331.2，R551.3

文獻標識碼：A

文章編號：1674－1129(2016)02－0205－03