兒茶酚胺介導抗焦慮抑郁藥物改善急性冠脈綜合征預后的作用

李鴻博，李　卉，高曉歡，郎小娥

1.北京協和醫學院(北京100005)；2.山西醫科大學第一醫院；3.山西省中西醫結合醫院

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兒茶酚胺介導抗焦慮抑郁藥物改善急性冠脈綜合征預后的作用

李鴻博1，李卉2，高曉歡3，郎小娥2

1.北京協和醫學院(北京100005)；2.山西醫科大學第一醫院；3.山西省中西醫結合醫院

摘要：目的觀察兒茶酚胺介導舍曲林及氯硝西泮治療急性冠脈綜合征(ACS)的作用。方法60例伴抑郁癥(MD)的ACS病人與60例不伴MD的ACS病人隨機分為干預組和對照組，每組30例。給予常規ACS藥物治療的基礎上，兩干預組予口服舍曲林及氯硝西泮。治療前和治療2周后測定兒茶酚胺濃度。治療前及治療4周后行24 h動態心電圖檢查，記錄室性心律失常發生次數及心率變異性指標。結果4組病人治療后血漿兒茶酚胺水平及室性心律失常發生次數均顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)，其中各干預組比各對照組下降顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。4組病人治療后心率變異性顯著上升差異有統計學意義(P<0.05)，其中各干預組均比對應對照組上升顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。結論ACS病人心血管預后與血漿兒茶酚胺濃度相關，舍曲林和氯硝西泮輔助治療可以降低血漿兒茶酚胺濃度，提高心率變異性。

關鍵詞：急性冠脈綜合征；心率變異性；兒茶酚胺；舍曲林；氯硝西泮；

近年研究表明，急性冠脈綜合征(ACS)與抑郁癥(MD)之間存在著復雜的聯系。一方面，MD可作為ACS的危險因素，與其他不良因素共同促進ACS的發生發展；另一方面，ACS病人發病時出現強烈的應激反應使交感神經過度激活，且受各種心理社會因素影響，伴有強烈的焦慮抑郁情緒，導致病人病情進一步惡化。因此，對ACS病人行常規內科治療同時輔助抗焦慮和抗抑郁藥物治療，可改善心血管預后。兒茶酚胺是一類交感神經遞質，既影響病人的情緒反應，又影響病人的心血管系統活動。因此，兒茶酚胺類物質可能作為心身互作的重要媒介，在ACS病人中起到心血管事件與焦慮抑郁情緒的雙向作用。本研究探索兒茶酚胺在抗焦慮抗抑郁藥物改善ACS病人心血管預后作用，闡明兒茶酚胺、焦慮抑郁情緒及心血管不良事件。

1資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年7月—2015年9月就診于山西醫科大學第一醫院精神衛生科門診的ACS病人120例，其中伴MD組與不伴MD組各60例，每組再隨機分成干預組和對照組，各30例。各組間年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1　各組病人一般資料比較

入選標準：120例ACS病人均心內科住院且確診為ACS者，并已接受心內科相關治療1周后就診于精神科門診的ACS病人。量表評估由兩名臨床醫師經臨床醫師應用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17項及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)-14項進行評分，并取均值作為最終得分。均值HAMD≥17分者入選伴MD組，均值HAMD≤7分且HAMA≤7分者入選不伴MD組。

排除標準：既往存在特發性室性心律失常、甲亢等引起室性心律失常者、伴有感染性疾病者；合并嚴重心肌病、心臟瓣膜病、嚴重肝腎功能不全和嗜鉻細胞瘤者；就診前1個月內接受任何抗抑郁抗焦慮治療者；有抗抑郁抗焦慮藥物過敏史者；懷孕和哺乳期婦女；電解質紊亂或洋地黃中毒者；有明顯自殺觀念或既往有自殺行為者。

1.2方法對所有病人給予常規ACS藥物治療，干預組在常規治療的基礎上加服舍曲林及氯硝西泮治療。選用輝瑞制藥有限公司生產的舍曲林片(左洛復 Sertraline，每片50 mg)，每日25 mg起始頓服，第3天加量至每日50 mg早餐后頓服；選用江蘇恩華藥業股份有限公司生產的氯硝西泮片(Clonazepam Tablets，每片2 mg)，每日1 mg晚餐后頓服。之后舍曲林片每日50 mg及氯硝西泮片1 mg保持該劑量持續服用4周。所有研究對象于治療前及治療2周后抽取空腹靜脈血，用3-CAT放射免疫法試劑盒(DIASOURCE公司)測定血漿兒茶酚胺(AD、NAD和DOP))濃度。于治療前及治療4周后進行12導聯24 h動態心電圖檢查，記錄室性心律失常發生的次數，并剔除全部異位搏動及偽差，在此基礎上記錄竇性心率變異性各時域指標。這些指標包括正常竇性R-R間期總體標準差(SDNN)，24 h內每5 min竇性R-R間期均值標準差(SDANN)，24 h內每5 min竇性R-R間期標準差的均值(SDNNIDX)，正常連續竇性R-R間期差值均方根(RMSSD)，及兩個相鄰R-R間期差值>50 ms的個數所占的百分比(PNN50)。

2結果

2.14組治療前后血漿兒茶酚胺濃度及室性心律失常比較各組病人治療前血漿AD、NAD和DOP濃度和室性心律失常數基線水平差異無統計學意義(P>0.05)。各組治療后上述指標比較差異有統計學意義(P<0.05)。伴MD和無MD干預組與對應對照組相比，上述指標比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2　4組治療前后血漿兒茶酚胺濃度及室性心律失常數比較(±s)

2.24組治療前后心率變異性時域指標的比較各組病人治療前心率變異性各時域指標差異無統計學意義(P>0.05)。各組治療后心率變異性諸時域指標比較差異有統計學意義(P<0.05)，且各干預組與對應的對照組相比上升，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3　4組治療前后心率變異性時域指標比較(±s)

3討論

ACS是常見的心血管急重癥，發病時常伴有劇烈疼痛及強烈的瀕死恐懼感，使病人交感神經過度激活，釋放大量遞質，導致冠狀動脈收縮，增加心肌耗氧量，進一步加重冠脈狹窄及心肌缺血程度，加重心室負荷，從使病情惡化。另一方面，在強烈應激環境下，血小板聚集性增強，促使血栓形成，增加心臟不良事件發生的風險[1]。本研究發現，對ACS病人給予舍曲林及氯硝西泮輔助治療，均可治療是否伴有臨床意義的焦慮或抑郁障礙，顯著改善其近期預后，在對急性心肌梗死病人加用靜脈注射地西泮后，其心律失常發生率及死亡率顯著下降，其機制與地西泮的抗焦慮、鎮靜、催眠和肌松作用有關[1]。而氯硝西泮和地西泮均屬于苯二氮卓類藥物，但其抗焦慮、鎮痛、鎮靜和催眠作用強于地西泮。

心率變異性(heart rate variability，HRV)反映竇性心律在一定時間內的變化幅度，是一項評價心臟自主神經功能狀態的敏感指標[2]。在發生冠狀動脈病變時，心肌缺血會使心臟自主神經功能紊亂，表現為交感神經的過度興奮和迷走神經活動的減弱，HRV下降[3]。研究表明，這種HRV下降與心肌及自主神經受損程度正相關[4]。另一方面，在冠心病病人中，HRV降低的程度又與抑郁程度呈正相關，表明焦慮抑郁情緒很可能通過改變自主神經功能狀態，導致心臟不良事件風險增加[5]。抑郁狀態一方面可以直接降低自主神經功能的穩定性，使室顫閾值下降；另一方面可導致機體產生應激反應，釋放炎性因子，激活巨噬細胞分泌金屬蛋白酶，降低斑塊穩定性，增加心肌梗死發生的風險[6]。MD可作為一種獨立促使ACS病情惡化的因素，本研究中嘗試采用抗抑郁藥物輔助治療ACS，并進行HRV監測，結果表明對于抑郁和非抑郁的ACS病人，此種輔助治療均可顯著提高HRV，從而改善心臟自主神經功能。這一結果提示，即使在臨床表現不明顯為MD的ACS病人，其應激導致的自主神經功能紊亂可由舍曲林和氯硝西泮治療，并在一定程度上得到改善。

兒茶酚胺包括AD、NAD和DOP等，在ACS病人發病時，交感神經的過度激活會導致其大量合成和釋放，并與心肌細胞β受體結合，使Na+與Ca2+內流的同時K+外流。離子環境的變化進一步降低心肌電生理閾值，增加發生心律失常的風險[7]。此外，長期高兒茶酚胺環境還可能引起心肌細胞膠原增生乃至心室重構，引發惡性心律失常及心力衰竭[8]以及抑制PGI分泌而引起血管內皮細胞損傷[9]，促進血栓形成，進一步增加不良預后的發生率。由此可見，兒茶酚胺在ACS的發生、發展、演化以及與ACS相關病理生理變化中均起到關鍵作用。本研究證明ACS是否伴有MD病人內應用舍曲林及氯硝西泮聯合治療，可使血漿兒茶酚胺濃度降低，并改善近期預后。而且，可從此種治療中獲益。

舍曲林是一種5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)，為臨床上廣泛應用的抗抑郁藥物。有研究報道[10]，MD病人常伴有交感神經系統過度興奮，尤其是腎上腺髓質功能過度活躍，引起外周血去甲腎上腺素和多巴胺的水平上升，經過SSRI治療后，抑郁焦慮癥狀明顯改善，去甲腎上腺素和多巴胺的水平也有所下降。抑郁狀態與高兒茶酚胺有一定的關聯性。本研究從高兒茶酚胺相關聯ACS，對伴或不伴MD的ACS病人作為研究對象，結果表明舍曲林(SSRIs藥物)與氯硝西泮聯合干預對于ACS相關的外周高兒茶酚胺狀態有明顯的改善作用。舍曲林還可通過改善血小板功能[11-12]、抑制炎癥反應及保護血管內皮[13]來進一步改善ACS預后。氯硝西泮屬苯二氮卓類鎮靜催眠藥物，同時具有很強的抗焦慮作用，因其療效確切、成本低廉、不良反應較少而得到廣泛應用。ACS病人發病常伴有強烈的焦慮恐懼情緒，通過一系列神經內分泌調控使心功能進一步惡化。已有報道將苯二氮卓類藥物應用于伴焦慮的急性心肌梗死[14]及溶栓治療過程中[1]，取得良好、安全的改善病情作用。本研究進一步說明，即使在臨床上并未表現出焦慮抑郁癥狀的ACS病人，也存在交感神經過度興奮現象，引發血漿兒茶酚胺濃度上升。而氯硝西泮與舍曲林的聯合應用可以在短期(2周)內產生顯著的改善ACS病人病情的效果，且其機制與降低交感神經活性、抑制兒茶酚胺水平相關。

綜上所述，本研究提示神經內分泌活動在ACS發生發展中及與焦慮抑郁情緒與心血管事件密切相關。

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(本文編輯薛妮)

(收稿日期：2015-07-03)

中圖分類號：R541R256

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.009

文章編號：1672-1349(2016)07-0696-003

通訊作者：郎小娥，E-mail：langxiaoe@126.com

基金項目：山西省科技攻關項目資助(No.20150313013-6)；山西醫科大學第一醫院博士啟動基金項目資助(No.YB1304)