丹參瓜蔞配伍對高脂血癥小鼠鐵調素及相關信號通路的影響

王　琳，馬曉娟 ，孫明月 ，苗　洋，殷惠軍，

1.甘肅中醫藥大學(蘭州 730000)； 2.中國中醫科學院西苑醫院

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丹參瓜蔞配伍對高脂血癥小鼠鐵調素及相關信號通路的影響

王琳1，馬曉娟2，孫明月2，苗洋2，殷惠軍1，2

1.甘肅中醫藥大學(蘭州 730000)； 2.中國中醫科學院西苑醫院

摘要：目的觀察丹參、瓜蔞配伍對高脂血癥小鼠及相關BMP/SMAD信號通路的影響，探討其可能的調脂機制。方法50只雄性Fpn1Tek-cre小鼠隨機分為正常對照組、模型組、阿托伐他汀組、丹參組、瓜蔞組、丹參瓜蔞組，每組8只。高脂高膽固醇飼料喂養8周復制高脂血癥模型。8周后，繼續高脂喂養并按體重比折算的臨床推薦劑量分別給予生理鹽水、阿托伐他汀混懸液5.1 mg/kg、丹參組2.56 g/kg、瓜蔞組3.84 g/kg、丹參瓜蔞組6.4 g/kg。連續灌胃2周后，分離血清及肝組織。生化檢測：TC、TG、LDL-C、HDL-C ；酶聯免疫吸附法測：血清鐵調素、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、白介素-6(IL-6)；免疫組化法測肝組織骨形態發生蛋白(BMP6)表達量；Western blotting檢測肝組織p-smad1/5/8，p-stat3蛋白表達。結果與空白組比較，模型組血清TC、TG、LDL-C、鐵調素(hepcidin)含量明顯升高(P<0.05)，提示造模成功。與模型組比較，各用藥組小鼠血清鐵調素含量有不同程度下降(P<0.05或P<0.01)；BMP6蛋白表達亦有所下降(P<0.05)。與阿托伐他汀組比較，丹參瓜蔞組stat、smad蛋白磷酸化表達顯著下降(P<0.05)。與丹參組比較，丹參瓜蔞組明顯降低TC、hepcidin水平(P<0.05)；與瓜蔞組比較，丹參瓜蔞組能顯著降低TG、TC、鐵調素水平(P<0.05)。結論丹參、瓜蔞配伍通過調節小鼠鐵調素降脂，其調脂機制為調節BMP/SMAD信號通路抑制鐵調素表達。丹參瓜蔞配伍效果優于兩藥單獨使用，為臨床治療痰濁血瘀型高脂血癥提供了理論支持。

關鍵詞：高脂血癥；鐵調素；丹參；瓜蔞；BMP/SMAD信號通路；小鼠

自1981年Sullivan提出“鐵假說”，絕經前女性患病率明顯低于男性，絕經后女性冠心病的發生率及病死率與男性相差無幾。絕經前與絕經后女性心血管疾病發生風險增加2倍，推斷絕經前低發病率與周期性經血使血清鐵降低相關，低血清鐵水平對心腦血管有保護作用[1-2]。肝組織分泌的鐵調素(hepcidin)是調節機體鐵吸收、轉運、釋放、分布的抗菌多肽，其受體ferroportin是目前已知的小腸上皮和巨噬細胞鐵唯一排除途徑。高脂血癥在中醫多屬“痰濁”“頭暈”等癥，治當以活血化瘀、化痰祛濁，丹參活血通經，瓜蔞利氣寬胸，配伍合奏活血化痰，藥理學實驗研究表明兩藥均有明顯調脂功效。本課題組將二藥配伍以期為活血化痰治療高脂血癥提供支持。前期研究支持鐵調素表達與內皮損傷間相關性[3]。內皮細胞膜轉鐵蛋白表達較低，故擬用fpn1內皮基因敲除(fpn1 tek-cre)小鼠加重鐵沉積，探討丹參、瓜蔞對高脂損傷血管內皮的保護作用是否通過參與BMP/smad信號通路調節鐵調素表達及其相關機制，為防治高脂血癥組方配伍基礎藥物提供科學依據。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1動物50只8周齡雄性fpn1 tek-cre小鼠，與C57BL/6J小鼠同遺傳背景，清潔級(28±2)g，由上海實驗動物科技有限公司提供，動物飼養期間自由飲水、攝食，室溫(22±3)℃，濕度(50±20)%，光照時間07：00～19：00。

1.1.2藥物丹參(Salvia miltiorrhiza，SM)，產品批號：1404011，產地：山東；瓜蔞(Trichosanthes Kirilowii Maxim，TKM)，產品批號：1408031，產地：河北；藥品生產許可證號：冀Y20100008 河北神農(北京)藥業有限公司；阿托伐他汀鈣片(阿樂)10 mg/片生產批號121216，國藥準字H19990258北京嘉林藥業股份有限公司；基礎飼料，由北京科澳協力飼料有限公司提供，高脂飼料(2%膽固醇，0.5%膽酸鹽，10%豬油，10%蛋黃粉，5%糖，72.5%基礎飼料)由北京諾康源生物技術有限公司加工定制，生產許可證：(2008)08122。中藥水煎劑，煎藥時，加水浸泡30 min，頭煎加總藥量10倍的水，二煎加總藥量5倍的水，棄渣取汁，合并2次藥汁，濃煎至生藥量1 g/mL。密封于無菌瓶中，4℃存儲備用。阿托伐他汀混懸液由阿托伐他汀鈣片研磨成細粉，與生理鹽水混合而成，現用現配。

1.1.3儀器全自動生化分析儀CS-T300迪瑞(中國吉林長春)，Miller-Q超純水/Elix純水系統(美國MILLIPORE公司)，SARTORIUS電子天平(德國)，THERMO Scientific酶標儀(美國)，SIGMA低溫高速離心機(德國)，水浴箱(上海儀器制造廠)， OLYMPUS顯微鏡(日本)，SANYO-80℃超低溫冰箱(日本)，制冰機。

1.1.4實驗試劑及耗材膽固醇(TC)，膽固醇氧化酶法，產品批號：ZL3103AA22)；甘油三酯(TG)，甘油磷酸氧化酶法產品批號：ZL3103AA21)；高密度脂蛋白(HDL)直接法產品批號：ZL3102AA21)；低密度脂蛋白(LDL)直接法產品批號：ZL3101AA22)。全自動生化分析所用試劑均購自北京萬泰德瑞診斷技術有限公司。Hepcidin試劑盒BlueGene(E03H0051)；MDA試劑盒、SOD試劑盒(LS-E12041 、LS-E12040)；IL-6試劑盒購于欣博盛生物科技有限公司(貨號：EMC004)。酶聯免疫吸附實驗嚴格按照試劑盒說明書進行檢測和計算。Anti-BMP6 抗體(批號：GR116943-10購自abcam公司)； p-Smad1/5/8抗體(批號：G1614)，p-Stat3 抗體(批號：A1911)均購于santa公司；其余試劑均為國產分析純。

1.2方法

1.2.1分組及給藥50只雄性Fpn1 Tek-cre小鼠按體重隨機法分為正常對照組和造模組，其中8只普通飼料喂養為正常對照組(normal group，NOR)，42只高脂高膽固醇飼料連續喂養8周復制高脂血癥，8周后，隨機抽取2只小鼠全自動生化分析儀檢測血脂水平升高，確認造模成功后再隨機分為模型組(model group，MOD)、阿托伐他汀(Atorvastatin，group ATO降脂陽性對照組)、丹參(Salvia miltiorrhiza group，SM)組、瓜蔞組(Trichosanthes Kirilowii Maxim group，TKM)組、丹參瓜蔞組(SM-TKM)，各8只。繼續高脂喂養并按體重比折算的臨床推薦劑量分別給予生理鹽水、ATO混懸液5.1 mg/kg、SM組 2.56 g/kg、TKM組 3.84 g/kg、SM-TKM組 6.4 g/kg 連續灌胃2周。

1.2.2樣本采集及處理術前12 h禁食不禁水，7%水合氯醛4 mL/kg麻醉，摘取眼眶靜脈叢采血，收集血液，脫頸處死，靜置30 min，3 000 r/min離心15 min，取上層血清儲存-80℃冰箱待測。同時摘取肝組織，在預冷生理鹽水中洗凈血液，將同一部位完整肝右葉4%多聚甲醛固定，剩余肝組織放置凍存管中迅速液氮冷凍，待檢。

1.2.3檢測指標血脂TC、TG、HDL-C、LDL-C檢測參照文獻[4]。

1.2.4ELISA法測定血清hepcidin、MDA含量、SOD活性及IL-6含量每組隨機選7只動物血清，采用酶聯免疫吸附法測。嚴格按照試劑盒說明書進行檢測和計算。設濃度值為橫坐標，測得各標準孔OD值為縱坐標，采用Curve Expert1.38軟件繪制標準曲線。按樣本孔測得的吸光度值從標準曲線上查得相應的濃度值。雙抗夾心法測血清中hepcidin、IL-6含量，黃嘌呤氧化酶法檢測SOD活性，硫代巴比妥酸法檢測MDA含量。

1.2.5免疫組化檢測肝組織BMP6蛋白表達4%甲醛固定48 h的肝組織，石蠟包埋；5 μm連續切片；脫蠟、脫水；抗原熱修復90 s暴露抗原；3%H2O2阻斷內源性過氧化物酶活性，山羊血清封閉非特異性抗原10 min后，加兔抗BMP6單克隆抗體(稀釋度為1∶200)，4℃孵育過夜，陰性對照用PBS代替一抗。PBS洗滌后加生物素標記的山羊抗兔IgG，滴加辣根過氧化物標記的鏈霉卵白素，二氨基聯苯胺顯色，蘇木素復染，顯微鏡下觀察并照相。BMP6陽性產物主要分布在正常肝組織膜上，為粗細一致的棕黃色顆粒。肝高倍鏡(×400)下每張切片分別選取左上、左下、右上、右下和正下5個視野，使用Image Pro plus6.0軟件對陽性區域累積積分光密度進行定量測定，最后求取各指標陽性區域面積占總面積的百分比。

1.2.6Western blotting檢測肝組織p-smad1/5/8，p-stat3蛋白表達將肝組織從液氮中取出，放入預冷的研缽中加入液氮快速研磨，經Bradford法測定蛋白含量后，進行聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)。電泳后將蛋白轉印至PVDF膜上，5%脫脂奶粉封閉后，加入一抗p-smad1/5/8，p-stat3均為1∶1 000稀釋，4℃孵育過夜，再加入辣根過氧化物酶標記的二抗，37℃震蕩60 min，ECL化學發光試劑盒顯色，X光片顯影，用AlphaEaseFC1軟件對掃描的目的條帶圖像進行灰度分析。每組實驗重復4次。

2結果

2.1各組小鼠血脂變化(見表1)與正常對照組比較，模型組血清TG 、TC、 LDL-C水平顯著提高(P<0.05)，HDL-C明顯下降(P<0.05)；與模型組比較，各用藥組小鼠血清TG 、TC、 LDL-C水平均有不同程度降低(P<0.05或P<0.01)，HDL-C 水平有所升高(P<0.05)，其中以丹參瓜蔞組對TC影響最顯著(P<0.01)。與丹參組比較，丹參瓜蔞組對TC、TG水平下降差異有統計學意義(P<0.05)。與瓜蔞組比較，丹參瓜蔞組降低TC、TG差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。

表1　各組小鼠血脂水平變化(±s) 　mmol/L

2.2各組小鼠血清SOD活性、MDA含量的變化及Hepcidin、IL-6含量(見表2)與正常對照組比較，模型組血清MDA、hepcidin、IL-6含量明顯增多(P<0.05)，SOD活性明顯下降(P<0.05)；與模型組比較，各用藥組血清MDA、hepcidin、IL-6含量均有不同程度下降，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。與阿托伐他汀組比較，丹參瓜蔞組降低hepcidin水平具有明顯統計學意義(P<0.05)。與丹參組比較，丹參瓜蔞組降低血清hepcidin、IL-6含量顯著(P<0.05)。與瓜蔞組比較，丹參組、丹參瓜蔞組降低IL-6差異有統計學意義(P<0.05)

表2　各組小鼠血清氧化水平、鐵調素、炎癥因子變化(±s)

2.3各組小鼠肝組織內BMP6蛋白表達的圖像分析及平均光密度比較(×400)根據BMP6蛋白表達平均光密度值分析：與正常組比較，模型組BMP6蛋白表達明顯增多，差異有統計學意義(P<0.05)。與模型組比較，各用藥組BMP6蛋白表達均有不同程度減少(P<0.05或P<0.01)。與阿托伐他汀組比較，丹參瓜蔞組差異有統計學意義(P<0.05)；與丹參組比較，丹參瓜蔞組BMP6蛋白表達減少顯著(P<0.05)。與瓜蔞組比較，丹參瓜蔞組BMP6蛋白表達減少(P<0.05)。詳見表3、圖1。

表3　免疫組化檢測小鼠肝組織BMP6平均光密度比值(±s，n=3)

注：A為NOR組；B為MOD組；C為ATO組；D為SM組；E為TKM組；F為SM-TKM組。

2.4各組小鼠內皮細胞內smad1/5/8、stat3蛋白磷酸化水平的影響凝膠圖像分析結果所示，與正常組比，模型組小鼠內皮細胞內smad1/5/8、stat3蛋白磷酸化表達明顯增多(P<0.05)，與模型組比較，丹參組、瓜蔞組、丹參瓜蔞組使smad1/5/8、stat3蛋白表達量不同程度下降(P<0.05或P<0.01)，其中以丹參瓜蔞組對smad1/5/8、stat3蛋白磷酸化表達下降最明顯。詳見圖2、表4。

注：A為NOR組；B為MOD組；C為ATO組；D為SM組；

E為TKM組；F為SM-TKM組。

圖2　各組小鼠肝組織磷酸化Smad1/5/8、

3討論

鐵是維持生命健康必需的微量元素，常以結合鐵和游離鐵(Fe2+和Fe3+)形式存在且相互轉換；在細胞氧運輸、細胞呼吸、能量代謝、基因表達、DNA復制和修復等過程中重要的電子傳遞體[5]。過多的鐵離子通過Fenton反應和Haber-Weiss循環產生自由基[6]，這些產物堆積加速體內脂質氧化，尤其是LDL氧化成為具有毒性的ox-LDL沉積并損傷內皮。鐵調素是調節機體鐵吸收、轉運、釋放、分布的抗菌多肽，血清中的hepcidin能夠與細胞膜表面受體fpn結合并使其內化降解，阻滯組織細胞內鐵轉運到細胞外[7]。hepcidin-fpn1調控通路是目前已知對鐵代謝調節唯一排除途徑。同時，通過這一通路抑制小腸鐵吸收和巨噬細胞鐵釋放及減少肝組織儲存鐵。鐵調素降解細胞膜上fpn1增加細胞內鐵離子[8]。據此推斷小鼠fpn1基因敲除會使機體出現組織鐵蓄積，細胞內鐵排出障礙。然而鐵蓄積對機體的影響說法不一[9]，鐵調素水平對冠心病診斷治療及預后判斷有無意義至今尚無定論[10]。肝組織是鐵調素合成和分泌的主要器官，也是脂質代謝的重要器官[11]。體內hepcidin水平降低時，血清鐵水平呈負相關性增長，組織細胞出現鐵沉積[12]。絕經后婦女血清hepcidin水平隨動脈粥樣硬化嚴重程度增減[13]。常規劑量阿托伐他汀鈣降低維持型血液透析病人血清鐵調素水平[14]，可調節鐵調素水平變化降脂[15]，故采用阿托伐他汀作為對照組。血清轉鐵蛋白含量升高可以改善動脈粥樣硬化，并降低動脈粥樣硬化發生風險[16]。

本研究結果表明，膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平升高，血清鐵調素亦升高，那么高脂血癥的發生與鐵調素間呈正相關。然而鐵調素表達受多種因素影響，如機體鐵水平、炎癥、缺氧、EPO等。研究證實IL-6/stat3通路[17]、BMP/hjv/smad信號通路[18]是調節體內鐵調素表達的主要途徑。IL-6/stat3通路參與炎癥反應，調節肝組織hepcidin表達[19]。長期以來，冠心病對機體造成損傷被認為與其慢性炎癥狀態相關，并參與調節hepcidin相關的白介素6及相關信號分子表達。高脂飲食是引起多種心腦血管病的重要病因，研究表明其會影響機體鐵代謝，加重細胞鐵沉積。但鐵沉積是動脈粥樣硬化發生發展的損害因子還是氧化應激下游產物有待進一步研究明確其具體機制。鐵調素能否預測斑塊的穩定性及成為冠心病治療的有效靶點？

中醫認為動脈粥樣硬化多為本虛標實證，痰濁多為其始動因素，痰濁易阻滯氣血運行，瘀阻脈絡，形成血瘀。故治療宜活血化痰。丹參又名赤參，古代醫家有“一味丹參飲，共同四物湯”之說，可見其活血不傷正，兼顧補血之功效。現代藥理學研究表明丹參具有良好的調脂作用。瓜蔞為栝蔞薤白類寬胸理氣之君藥，那么單體的瓜蔞能否通過中藥多途徑多靶點有效控制高脂血癥延緩進程。故本課題組擬以丹參、瓜蔞及丹參瓜蔞配伍探求活血化痰配伍對高脂血癥小鼠鐵調素及相關信號通路的影響。為早期治療高脂血癥和預防動脈粥樣硬化開發新靶點、創新藥物提供依據，以期為臨床辨證和譴方用藥提供客觀支持。本研究應用fpn1基因敲出小鼠，建立高脂血癥小鼠模型，探討BMP/smad信號通路是否參與丹參、瓜蔞對損傷血管內皮的保護作用及其相關機制。

BMP骨形態發生蛋白是TGF-β家族成員，其下游靶分子smad1/5/8參與調節鐵調素表達，bmp6/smad1/5/8通路在鐵調素代謝為重要調節信號途徑。研究結果表明丹參瓜蔞同煎能提高血漿中SOD活性，阻止脂質過氧化，逆轉過度氧化應激。與模型組比較，灌服丹參瓜蔞同煎劑高脂血癥小鼠血脂水平明顯降低，血清鐵調素含量明顯下降，Western blotting檢測磷酸化的smad1/5/8蛋白含量變化水平與肝組織免疫組化陽性染色bmp6蛋白表達量增減保持一致，提示丹參瓜蔞同煎組可能通過BMP/smad信號通路影響血脂代謝。由此間接推導高脂血癥與鐵調素的因果關系，丹參瓜蔞配伍可能通過調節鐵調素水平影響脂質代謝。

高脂血癥是冠心病的早期階段，早期及時發現高脂血癥和預防控制動脈粥樣硬化的發生發展對改善緩解相關臨床癥狀具有重要意義。早期檢測的指標敏感性和特異性無疑是重要的。對于鐵調素能否應用于臨床，成為新藥開發的作用靶點值得進一步研究。

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(本文編輯王雅潔)

Compatibility Effects of Danshen and Gualou on Hepcidin and Its Related Signal Pathway in Mice with Hyperlipidemia

Wang Lin，Ma Xiaojuan，Sun Mingyue，Miao Yang，Yin Huijun Gansu University of Chinese Medicine，LanZhou 730000，Gansu，China

Abstract：ObjectiveTo investigate the compatibility effects of Danshen and Gualou on hepcidin and its related bone morphogenetic protein(BMP)/Smad signal pathway in mice with hyperlipidemia induced by high-fat-diet，and to explore its possible mechanisms.MethodsFifty female Fpn1 Tek-cre mice were randomly divided into control group and model group.Eigh mice were fed with standard diet as control group， others were given high-fat-diet for 8 weeks to establish the hyperlipidemia models.After 8 weeks，the established mice were randomly divided into five groups and were intragastrically administered normal saline，atorvastatin suspension，Danshen decoction，Gualou decoction，Danshen Gualou decoction for 2 weeks，respectively.Blood was collected in sterile tubes， liver were removed and sacrificed by cervical dislocation， Serum lipids parameters were measured with an automated analyzer.The levels of interleukin-6 (IL-6)， hepcidin，malonaldehyde(MDA)， superoxide dismutase (SOD) were determined by enzyme linked immunosorbent assay.The liver expression position of bone morphogenetic protein 6 (BMP 6) was analysed by immunohistochemical method.Western blotting was to test the expressions of phosphorylation of Smad 1/5/8 and stat 3.ResultsCompared with the control group，the levels of total cholesterol (TC)， triglyceride (TG)， low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C)， hepcidin were increased in model groups(P<0.05).Compared with model group，the levels of hepcidin and BMP 6 were decreased in treatment groups(P<0.01 or P<0.05).Compared with atorvastatin group， the expressions of phosphorylation of stat 3 and Smad were decreased in Danshen Gualou decoction group(P<0.05).Compared with Danshen decoction group， the levels TC and hepcidin were decreased in Danshen Gualou decoction group(P<0.05).Compared with Gualou decoction group， the levels of TG，TC and hepcidin were decreased in Danshen Gualou decoction group(P<0.05).ConclusionDanshen and Gualou compatibility can regulate the expression of hepcidin and its related BMP/Smad signal pathway in mice with hyperlipidemia.

Key words：hyperlipidemia；hepcidin；Danshen；Gualou；bone morphogenetic protein/Smad signal pathway；mice

(收稿日期：2015-12-28)

Corresponding author：Yin Huijun(1.Gansu University of Chinese Medicine，LanZhou 730000，Gansu，China；2.Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing，China)

中圖分類號：R589R285

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.010

文章編號：1672-1349(2016)07-0699-06

通訊作者：殷惠軍， E-mail：huijunyin@yeah.net

基金項目：國家自然科學基金(No.81173584，81202837)；甘肅高校飛天學者特聘計劃

·基礎醫學論著/研究·