浸潤性膀胱尿路上皮癌化療現狀及進展

艾雪松

摘要：膀胱癌是泌尿外科臨床常見的惡性腫瘤之一，在我國的發病率和死亡率均占泌尿系統惡性腫瘤的首位，且發病率呈逐年上升的趨勢。根據進展程度，膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌（mulsle invasive bladder cancer，MIBC）。對前者的治療目前存在爭議不多，而對MIBC患者即使進行根治性膀胱切除術，療效亦難以令人滿意，其主要原因在于手術治療前機體已經存在微轉移灶。而化療可以清楚體內微轉移灶、減少局部復發及遠處轉移。本文就浸潤性膀胱癌化療現狀及進展作一綜述。

關鍵詞：膀胱癌； 膀胱腫瘤； 化療

膀胱癌是一種泌尿外科常見病的和多發病，是世界范圍內第六位常見的惡性腫瘤，在我國，膀胱癌的發病率和死亡率均占泌尿系統惡性腫瘤的首位，且發病率呈逐年上升的趨勢[1]。按腫瘤的進展程度，膀胱癌分為浸潤性膀胱癌和非浸潤性膀胱癌。對于浸潤性膀胱癌，根治性膀胱切除術加盆腔區域淋巴結清掃術是標準的治療方式。但術后復發率高，患者生活質量下降，且創傷大，易感染，導致患者難以接受[2]。

浸潤性膀胱癌患者在接受根治性膀胱切除術加盆腔區域淋巴結清掃術后，如腫瘤局限且淋巴結陰性者5年生存率可達80%以上，但如果發生膀胱壁外浸潤和淋巴結轉移后則降至15%～30%。這是由于腫瘤的高復發性和高轉移風險，同時發現遠處轉移明顯多于局部復發，表明腫瘤復發可能與手術前機體已存在微轉移灶有關[3，4]。故在圍手術期進行化療以盡可能清除微轉移灶從而控制遠處轉移、預防復發和改善預后成為治療的重要一環。現就浸潤性膀胱癌化療現狀及進展進行簡要綜述。

1 浸潤性膀胱癌的化療方案

對膀胱癌患者的化療始于20世紀60～70年代，早期多為單一用藥，但臨床發現單一用藥的有效率低，腫瘤臨床緩解時間及患者生存時間均不能令人滿意，在20世紀80年代發現以鉑類為主的聯合化療可以取得較好的臨床療效，毒副反應較輕，患者耐受性高，臨床可以廣泛應用，代表的一線化療方案為MVAC方案（甲氨蝶呤、長春新堿、阿霉素加順鉑）。但近年來研究證實[5]，GC方案（吉西他濱+順鉑）于MVAC方案在治療浸潤性膀胱癌的臨床效果方面沒有顯著的統計學差異，更有研究表明[6]采用GC方案治療轉移性膀胱癌患者可以明顯提高總體生存率， 而且對于患者而言，GC方案的副作用發生率更低，安全性更高。目前GC方案已經成為局部進展和遠處轉移膀胱癌的標準一線治療方案[7，8]。最近由歐洲癌癥研究治療組織（EROCT）進行的一項大規模臨床Ⅲ期臨床試驗結果表明[9]，對于浸潤性膀胱癌患者，PCG（多西他賽+順鉑+吉西他濱）方案較之于GC方案，總體生存時間更長，總體生存率更高，且耐受性良好，其用于治療浸潤性膀胱癌的前景不容低估。

2 化療時機的選擇

2.1新輔助化療

2.1.1新輔助化療的概念及現狀 所謂新輔助化療，是指在局部治療（手術或放療）前所給予的化療，其目的在于盡可能消除微轉移灶，減少復發率，進而提高遠期生存率。有研究表明新輔助化療可以控制病變，降低腫瘤分期，使原本需行根治性膀胱切除術的患者得以保留膀胱。其適合的臨床分期為cT2～cT4a的浸潤性膀胱癌患者[10]。

近年來，多項臨床研究評估了新輔助化療的有效性，結果表明新輔助化療對于浸潤性膀胱癌患者是理想的治療選擇[11～13]。徐子程等[14]對12例晚期膀胱癌患者給予4個療程的GC方案的新輔助化療，結果顯示完全緩解2例，部分緩解5例，穩定3例，進展2例，總有效率達58%。

2.1.2新輔助化療的優點 新輔助化療可評價腫瘤對化療的反應，對評估預后有重大意義；新輔助化療可以降低腫瘤分期，縮小手術范圍，從而達到保留器官的目的；新輔助化療可以進行體內藥物敏感試驗，為后續治療相關信息；患者于術前一般狀況較好，較術后能耐受更多劑量和更長療程的化療。

2.1.3新輔助化療的缺陷 新輔助化療的毒副作用可能影響患者的自身免疫力，導致手術效果及患者的預后不佳；可能延誤對化療不敏感或腫瘤快速進展的患者接受膀胱全切術的時機；對于無微轉移灶的浸潤性膀胱癌患者，接受了過度治療且承受了不必要的不良反應。

2.2輔助化療 在對浸潤性膀胱癌的綜合治療中，輔助化療要早于新輔助化療，其開始于上世紀60年代，早期為單藥化療，從80年代轉為聯合化療。但目前對于輔助化療的作用存在兩種不同意見，一種意見認為術后化療效果不確切，其代表為Cognetti F等[15]于2012年對194例浸潤性膀胱癌患者進行隨機對照試驗，結果顯示接受術后GC輔助化療組與復發時再接受化療組在無疾病生存率和總體生存率方面的差異無統計學意義。但更多的研究表明輔助化療在臨床治療過程中有其重要的臨床價值和必要性，可以明顯提高患者的5年生存率，同時具有不良反應輕，患者易于接受的優點[16～18]。Apolo等[19]認為術后輔助化療能夠有效減少遠處轉移及預防局部復發，改善患者預后。Gupta等[16]認為輔助化療在對浸潤性膀胱癌患者的治療過程中應處于中心位置，應廣泛推廣，建議可以考慮對存在高復發風險的浸潤性膀胱癌患者予以至少3個周期以順鉑為基礎的輔助化療，如MVAC方案或GC方案。

3 化療藥物的研究進展

隨著對腫瘤生長過程和藥物對腫瘤細胞生長抑制和殺滅機制認識水平的提高，近年來一些治療移行細胞癌的新型化療藥物亦逐漸面世，其共同特點有藥物不良反應輕，單藥有效率高，與鉑類化療藥物有協同作用。

3.1多西他賽 多西他賽（DXL）可以加強微管蛋白的聚合作用和抑制微管蛋白的解聚作用，使微管蛋白保持穩定，導致形成穩定的無功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞的有絲分裂。最近有研究表明PCG（多西他賽+順鉑+吉西他濱）三藥聯合化療對于局限性或轉移性膀胱移性細胞癌患者，較之于GC方案，總體生存時間更長，總體有效率更高，且患者耐受性良好，值得進一步研究[9]。

3.2水飛薊素 水飛薊素（Silibinin）是菊科植物水飛薊種子皮中的提取物，其主要成分包括水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭等黃酮類物質，可以誘發腫瘤細胞凋亡、阻斷腫瘤細胞生長信號傳導通路和抑制腫瘤血管生成，進而抑制膀胱移性細胞癌的生長和增殖[20]。

4 二線化療

在以鉑類為基礎的一線化療方案效果不佳后，如何進行二線治療，目前處于研究與探索中，二線化療方案種類繁多，治療結果差異較大。近來，Bellmunt J等[9]通過Ⅲ期臨床試驗證實，長春氟寧可以有效治療一線化療浸潤性膀胱癌失敗的患者，且于2012年被EAU推薦為二線化療用藥方案。近來也有靶向藥物貝伐單抗聯合MVAC或GC方案治療浸潤性膀胱癌的報告，雖然表明其可能增加療效，但同時也增加了毒副作用，有待進一步探討[5，21]。

總之，隨著患者對生活質量要求的提高，雖然根治性膀胱全切術加盆腔區域性淋巴結清掃術仍是治療浸潤性膀胱癌的標準術式，但圍手術期化療可以明顯降低患者的復發率并提高總體生存率，從而達到保留器官，提升患者生活質量。在現代生物制藥的技術帶動下，在不遠的將來，對浸潤性膀胱癌患者的化療可能會獲得令人鼓舞的臨床療效。

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編輯/安樺