良性前列腺增生癥的藥物治療進展分析

黃文彬 茍欣

摘要：隨著我國社會經濟飛速發展，人口老齡化進程不斷加快，前列腺增生（BPH）發病率呈逐年上升趨勢，給男性患者身體健康、生活質量帶來嚴重影響。良性前列腺增生癥臨床表現為尿頻、尿急、尿失禁、排尿困難等，嚴重者發生膀胱結石、腎功能損害、下尿路梗阻，降低其生活質量。藥物是治療良性前列腺增生癥的重要手段，目前臨床所應用的藥物較多，使用方法也存在一定的差異。本文主要對良性前列腺增生癥藥物治療進展情況進行綜述。

關鍵詞：良性前列腺增生癥；藥物治療；進展

前列腺增生癥（BPH），又稱為前列腺肥大[1]，是泌尿外科臨床常見病和多發病，是前列腺腺體進行性增生，對尿道造成壓迫，導致前列腺周圍組織平滑肌張力增加，使膀胱出口發生梗阻（BOO），表現為尿急、尿頻、排尿困難等。前列腺增生癥發病原因和機制復雜性較高，迄今尚未完全清楚，可能與睪丸、遺傳、吸煙、肥胖、酗酒、環境、種族等因素有關，需引起臨床高度重視。據相關數據顯示[2]，良性前列腺增生癥多發生于40歲以上群體，60歲發病率在50%左右，85歲發病率高達95%，以前列腺間質及腺體成分增生、前列腺增大、膀胱出口梗阻為主要表現，患者承受著巨大的身心痛苦。目前來講，手術是治療良性前列腺增生癥最有效的方法，但是該病患者年齡較大，機體機能較弱，易給患者帶來不同程度的損害。近年來我國針對良性前列腺增生癥藥物治療取得了較大的進展，市場藥物種類繁多，層出不窮，如α1-腎上腺素受體阻滯劑（α-blocker）、5α-還原酶抑制劑（5α-RI）、磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）、促性腺激素釋放激素（GnRH）類藥物等，現綜述如下。

1 α1-腎上腺素受體阻滯劑（α-blocker）

人體前列腺基質中包括三種α1受體亞型[3]，包括α1A、α1B及α1D等。通常情況下，正常前列腺組織三者之間比為63%：6%：31%，但良性前列腺增生癥患者三者之比為：85%：1%：14%。因此采用各種亞型α1受體阻斷劑，可緩解臨床癥狀。α1A受體阻斷劑，坦洛新，可改善排尿期尿流率，α1-ARI常見不良反應為乏力、頭暈、射精異常、低血壓等；α1D受體阻斷劑，如萘呱地爾，對緩解尿頻、尿急、尿不盡癥狀，減輕對膀胱的刺激；α1B受體在血管中廣泛分布，臨床應盡可能避免采用α1B受體阻斷劑。常見的α1-ARI有哌唑嗪、特拉唑嗪、酚芐明等，坦洛新為選擇性較高，在2004年其兩個新劑型，即口服控制吸收型緩釋片、口腔崩解片在荷蘭和日本上市。相關研究發現[4]，西洛多辛對尿道的選擇性是坦洛新的8.5倍，不良反應少，尤其是射精異常、低血壓等不良反應明顯減少。在彭濤等[5]研究中，將82例良性前列腺增生患者分為組1 18例，給予非那雄胺治療，組2 36例，在組1基礎上給予0.2mg/次坦洛新治療，每晚1次，組3 28例在組1基礎上給予0.2mg/次坦洛新治療，2次/d，結果顯示，組3患者IPSS、QOL、OABSS改善優于組1、組2，提示坦洛新0.2mg/次，2次/d治療良性前列腺增生療效較為理想，臨床應結合患者實際情況，選擇恰當劑量，確保最佳的治療效果。

2抗雄激素類

2.1 5α-還原酶抑制劑（5α-RI） 在前列腺組織中，5α-還原酶分布較為廣泛，對睪酮（T）轉化為二氫睪酮（DHT）過程具有催化作用，DHT可直接刺激前列腺增生[6]。5α-還原酶包括2種，即5α-還原酶Ⅰ型和5α-還原酶抑制劑Ⅱ型，Ⅰ型和Ⅱ型雙重5α-RI（度他雄胺）、Ⅱ型5α-RI（非那雄胺）、非競爭性5α-RI（愛普列特），對T轉化為DHT具有較強的抑制作用，同時降低前列腺組織中DHT水平，抑制前列腺增生，緩解此病癥狀。但其常見的不良反應為陽痿、射精異常、性欲降低等。5α-還原酶抑制劑有利于減少前列腺體積，α1-ARI可緩解尿頻、尿急、尿不盡等癥狀，那么將兩者聯合治療良性前列腺增生，可產生協同效果。葛蘭素史克公司研究坦洛新/度他雄胺復方制劑（0.4mg/0.5mg）[7]，2010年在瑞士、美國、英國、愛爾蘭上市，起效快，療效持久，不良反應少，安全性更高。

2.2雄激素受體阻斷劑 在良性前列腺增生發生、發展過程中，雄激素發揮著一定的作用，雄激素受體（AR）是介導雄激素的重要分子，雄激素受體阻斷劑是前列腺增生研究的重要課題[8]。雄激素受體阻斷劑與T、DHT結合體內AR，組織組織攝入T或DHT，進而降低T和DHT濃度，起到抗雄激素作用，常見的雄激素受體阻斷劑包括氟他胺，口服此類藥物吸收完全，最大的不良反應為男子乳房女性化、胃腸道不適，另外少見肝功能異常、失眠、乏力、性欲減退。

2.3促性腺激素釋放激素（GnRH） 促性腺激素釋放激素是小丘腦分泌產生的神經激素，對性激素分泌具有較高的調節作用。GnRH類似物包括GnRH阻斷劑、GnRH激動劑（曲普瑞林、環丙孕酮）。對GnRH受體下調及垂體促性腺激素細胞脫敏作用，可抑制促性腺激素釋放，不良反應包括男子乳房女性化，性欲減退或消失等。初次應用GnRH類藥物時，可能導致一次性睪酮升高，加重前列腺增生病情，那么在使用GnRH時，應結合患者實際情況，先給予抗雄激素治療[9]，可減少或避免不良反應。

3磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）

前列腺平滑肌松弛，由cAMP和cGMP共同介導，磷酸二酯酶（PDE）對細胞內cAMP和cGMP具有水解作用，那么采用磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）抑制PDE活性，達到改變前列腺平滑肌張力的目的。常見的PDEI為西地那非，這是一種強效新型PDE-5抑制劑，吸收快，生物利用度在40%左右，在性功能障礙方面療效顯著，常見的不良反應為消化不良、頭痛、鼻塞、視覺異常等。Dong-A公司研究了另外一種PDE-5抑制劑[10]，每次25mg、50mg、75mg，1次/d，持續給藥12w后，顯著緩解了BPH患者尿頻、尿急、排尿困難等癥狀。

4 M受體阻斷劑

在膀胱上皮細胞和間質中，M受體存在，應用M受體阻斷劑，可有效緩解前列腺增生癥狀。SMP-986為常見M受體阻斷劑，也是鈉離子通道阻斷劑，可增加患者排尿量，減少排尿頻率。對20mg、40mg、80mg、120mg SMP-986和安慰劑進行比較，發現SMP-986對膀胱過度活動癥具有一定的耐受性和有效性，SMP-986可抑制膀胱過度活動癥異常CNS信號，增加排尿量，減少排尿頻率[11]。THeravance公司研發了PSD-506，是M2、M3受體阻斷劑，在前列腺增生、尿失禁治療方面廣泛應用，其所導致的口干不良反應發生率較低，安全性相對較高。索菲那新是M3受體阻斷劑，與坦洛新聯合治療前列腺增生臨床效果引起了醫學界關注，Astellas公司研發的坦洛新/索菲那新復方制劑，可有效緩解膀胱出口梗阻、排尿困難、尿頻、尿急、尿不盡等癥狀。

5植物藥及花粉制劑

在歐美國家，采用植物藥劑治療疾病占同類藥物市場的80%，植物藥中含有大量的氨基酸、多胺、多糖、鋅、環氧肟酸等功能因子，對前列腺增生癥狀改善效果較好。目前臨床用于前列腺增生的花粉制劑包括舍尼通、前列康，植物提取物制劑包括伯泌松、臀果木[12]。舍尼通是稞麥花粉破殼提取物，對DHT與雄激素受體結合過程進行阻礙，抑制前列腺增生和內源性炎癥介質合成，同時舒張尿道平滑肌，改善BPH尿失禁、排尿困難等癥狀。前列康是油菜蜂花粉，對雄激素具有抑制作用，可減小前列腺體積，抑制5α還原酶活性，降低DHT濃度，有效緩解尿頻、尿急癥狀；同時前列康含有錳離子，具有抗炎效果。伯泌松為美洲棕櫚類固醇提取物，與內源性雄激素競爭前列腺雄激素受體，具有抗雄激素作用，對5α還原酶Ⅰ型和Ⅱ型活性進行抑制，達到抗炎、抗前列腺增生的效果。臀果木提取物為通尿靈，可對抗前列腺纖維組織增生，阻礙膀胱壁纖維化，改善膀胱壁彈性，保護膀胱，緩解排尿障礙。

6聯合用藥

6.1 α-blocker與5-ARI α-blocker與5-ARI是治療前列腺增生最典型的組合，對治療前列腺增生具有比較理想的效果。黃衛文等[13]研究中，采用非那雄胺和多沙唑嗪聯合治療前列腺增生伴前列腺炎，分為三組，分別采用非那雄胺、多沙唑嗪、非那雄胺+多沙唑嗪治療，持續治療12w，結果顯示，非那雄胺治療有效率為53.7%，多沙唑嗪治療有效率為53.5%，聯合用藥組治療有效率為61.5%，說明聯合用藥效果優于單獨用藥，非那雄胺和多沙唑嗪可產生協同作用，應用價值較高。

6.2 α-blocker與M受體阻斷劑 α-blocker可有效改善排尿期癥狀，M受體阻斷劑可改善儲尿期癥狀，將兩者聯合使用，可更好地改善尿頻、尿急、尿不盡癥狀。王道協[14]對坦索羅辛聯合索利那新治療良性前列腺增生臨床效果進行分析，將142例良性前列腺增生患者分為治療組70例和對照組72例，對照組采用坦索羅辛治療，治療組采用坦索羅辛聯合索利那新治療，結果顯示，治療組患者生活質量評分、前列腺癥狀評分、殘余尿量、最大尿流量、夜尿次數等改善顯著高于對照組（P<0.05），提示坦索羅辛聯合索利那新治療效果優于單藥，索利那新為第一代M受體拮抗劑，坦索羅辛為高選擇性α1腎上腺素受體阻斷劑，兩者產生協同作用，有效緩解臨床癥狀，提高治療效果。

7良性前列腺增生癥藥物治療前景及展望

藥物是治療良性前列腺增生癥常見手段，因藥物藥效有限，且存在一定的不良反應，不能取代重度患者手術治療，需要研發出更好的藥物。近年來，醫學界對α-AR亞型研究不斷深入，發現西洛多辛對尿道選擇性較高，且安全性更高。阿呋唑嗪緩釋劑型對原有藥物進行改進，大大增加了藥物藥效，最大程度降低不良反應風險，進一步確保療效安全顯著。不少專家學者致力于研究改進前列腺增生患者靜力性、動力性梗阻方案，如氧化亞氮介質、內皮素受體等，為未來藥物研究指明新的方向，提供新的理論依據。

8結論

綜上所述，藥物治療良性前列腺增生療效顯著，安全可靠，是治療良性前列腺增生一線方法。當然臨床應綜合考慮患者實際情況，選擇適當的藥物治療方案，最大程度減少不良反應，提高治療效果。目前處于基礎研究階段的藥物還包括維生素D2受體阻滯劑、番茄紅素、黃體生成素釋放激素拮抗劑、嘌呤受體阻滯劑等[15]，為未來良性前列腺增生臨床用藥提供更多的選擇。

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