羥氯喹治療2 型糖尿病

梁菁菁，蔣 戚，鄒大進

糖尿病是由胰島素分泌不足和(或)作用缺陷所引起，為威脅健康的重要疾病之一，因此尋找治療糖尿病的藥物顯得十分必要。羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是4-氨基喹諾酮類抗瘧藥，其良好的安全性、可靠的療效和合理的價格，為治療風濕性疾病，如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)等疾病的重要藥物之一。人們亦發現HCQ 能降低患者隨機血糖水平、增加機體胰島素的分泌、增強機體胰島素敏感性，能有效預防和治療糖尿病。

1 羥氯喹降糖作用發現過程

1951 年Page 等用米帕林治療SLE 等自身免疫性疾病，其作用隨后逐漸被人們所認識。1955 年HCQ 開始在SLE和RA 的治療中廣泛使用。該藥物耐受性較好且長期服用無明顯毒副作用，但有少數患者服用后出現低血糖現象［1-2］。隨后有諸多相關實驗［3］針對HCQ 降低血糖這一現象展開研究，并闡述其作用機制［4-6］。

2 HCQ 治療糖尿病的相關研究

2.1 HCQ 預防和治療糖尿病實驗研究 Emami 等［3］發現HCQ 能明顯升高糖尿病小鼠血胰島素濃度和降低血糖水平，并與HCQ 血藥濃度呈正相關，從而推測HCQ 可治療糖尿病，并認為HCQ 可能通過抑制與胰島素代謝相關的酶從而增加胰島素的濃度。由于對其基礎研究較少，確切的降糖機制至今尚未完全清楚。

2.2 HCQ 預防和治療糖尿病臨床研究 1990 年Quatraro等［7］研究發現口服降糖藥或胰島素聯合HCQ 治療有助于控制2 型糖尿病患者的血糖水平，首次發現HCQ 作為糖尿病治療藥物的可能性。2002 年的一項研究［8］表明，長期服用HCQ 能明顯降低糖化血紅蛋白和血糖的水平。2007 年曾有報道［6］，4905 名成年類風濕性關節炎患者中，均未診斷過糖尿病或接受過相關治療，在隨訪21.5 年中發現:54 名服用HCQ 者和171 名不服用HCQ 者發生了糖尿病，服用HCQ 患者相對不服用者發生糖尿病的風險比為0.62(95%CI:0.42 ～0.92)。Poisson 回歸分析顯示，服用HCQ 時間越長，糖尿病發生的風險下降越明顯(P ＜0.01)。384 名服用HCQ 4 年以上的患者相對于從不服用HCQ 的患者發生糖尿病的風險比為0.23(95%CI:0.11 ～0.5，P ＜0.01)。由此認為類風濕性關節炎患者服用HCQ 能降低糖尿病發生的風險，且隨著服用時間的延長其糖尿病發生的風險越小。Penn等［5］通過隨訪研究發現:①服用HCQ 的患者隨機血糖值明顯低于未服用者;②SLE 組中，服用HCQ 患者HOMA-IR 值較低，而RA 組中未觀察到;③SLE 組、RA 組血清胰島素水平與是否服用HCQ 無關。Rekedal 等［9］對風濕性疾病合并糖尿病的患者研究發現，使用HCQ 治療組血清糖化血紅蛋白水平明顯低于甲氨蝶呤組。

HCQ 除了可用于治療風濕系統疾病外，也可能成為預防風濕性疾病患者糖尿病發生和治療2 型糖尿病的一種藥物。隨著對HCQ 研究的深入，其降糖機制將被逐漸闡明并廣泛應用。

［1］ Abu-Shakra M，Lee P.Hypoglycemia:an unusual adverse reaction to chloroquine［J］.Clin Exp Rheumatol，1994，12(1):95.

［2］ Shojania K，Koehler BE，Elliott T.Hypoglycemia induced by hydroxychloroquine in a type II diabetic treated for polyarthritis［J］.J Rheumatol，1999，26(1):195-196.

［3］ Emami J，Gerstein HC，Pasutto FM，et al.Insulin-sparing effect of hydroxychloroquine in diabetic rats is concentration dependent［J］.Can J Physiol Pharmacol，1999，77(2):118-123.

［4］ Di Comite G，Rossi CM.Risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis taking hydroxychloroquine［J］.JAMA，2007，298(20):2368-2369.

［5］ Penn SK，Kao AH，Schott LL，et al.Hydroxychloroquine and glycemia in women with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus［J］.J Rheumatol，2010，37(6):1136-1142.

［6］ Wasko MC，Hubert HB，Lingala VB，et al.Hydroxychloroquine and risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis［J］.JAMA，2007，298(2):187-193.

［7］ Quatraro A，Consoli G，Magno M，et al.Hydroxychloroquine in decompensated，treatment-refractory noninsulin-dependent diabetes mellitus.A new job for an old drug［J］.Ann Intern Med，1990，112(9):678-681.

［8］ Gerstein HC，Thorpe KE，Taylor DW，et al.The effectiveness of hydroxychloroquine in patients with type 2 diabetes mellitus who are refractory to sulfonylureas——a randomized trial［J］.Diabetes Res Clin Pract，2002，55(3):209-219.

［9］ Rekedal LR，Massarotti E，Garg R，et al.Changes in glycosylated hemoglobin after initiation of hydroxychloroquine or methotrexate treatment in diabetes patients with rheumatic diseases［J］.Arthritis Rheum，2010，62(12):3569-3573.