高通量透析對于維持性血液透析患者的感染風險及中長期生存狀況的研究

陳彬　何強

[摘要] 目的 探討高通量透析對于長期血液透析患者的感染風險及中長期的生存狀況。 方法 采用前瞻性研究方法，選取90例時間超過3個月的長期血液透析患者，隨機分為三組，分別給予高通量透析（HFHD）、低通量透析（LFHD）及混合透析（LFHD +HDF血液透析濾過），研究時間為2012～2014年。比較三組患者中的內毒素、IL-1，IL-6及TNF-α的水平及主要終點和次要終點事件的發生率。同時測定透析用水細菌、內毒素和重金屬水平的變化。結果 三種透析模式在研究期間中的內毒素、IL-1、IL-6及TNF-α的水平無明顯變化，差異無統計學意義（P>0.05）。透析用水的細菌、內毒素和重金屬水平均在正常范圍。2012～2014年的生存率：高通量透析>混合透析>低通量透析。次要終點事件的發生率：高通量透析<混合透析<低通量透析。 結論 三種透析模式的感染風險無明顯差異，可能主要與透析用水的質量有關，高通量透析患者的中長期生存率要高于混合透析和低通量透析患者，心血管事件的發生率高通量透析低于混合透析和低通量透析。

[關鍵詞] 高通量透析；低通量透析；混合透析；內毒素；生存率

[中圖分類號] R692.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）07-0012-04

[Abstract] Objective To investigate the infectious risk of high-flux hemodialysis （HFHD） to the patients with long-term hemodialysis and their medium and long-term survival conditions. Methods A perspective research method was adopted. 90 patients with long-term hemodialysis（over 3 months） were selected and randomly divided into 3 groups and respectively given HFHD， LFHD and mixed dialysis（LFHD+HDF） and the study duration was from 2012 to 2014. Levels of endotoxin， IL-1， IL-6 and TNF-α， together with the occurrence rate of primary and secondary endpoint events were compared. Simultaneously， the changes of levels of bacteria， endotoxin and heavy metal in the dialysis water were measured. Results The levels of endotoxin， IL-1， IL-6 and TNF-α had no obvious changes during the study with no statistical differences（P>0.05）. Levels of bacteria， endotoxin and heavy metal in the dialysis water were within the normal ranges. 2012 to 2014 year survival rate： HFHD>mixed dialysis>LFHD. Occurrence rate of secondary endpoint events： HFHD

[Key words] High-flux hemodialysis； Low-flux hemodialysis； Mixed dialysis； Endotoxin； Survival rate

高通量透析對于小分子毒素的清除率高，同時對中分子的清除明顯優于常規透析，有助于改善脂質代謝、周圍神經病變、腎性貧血及某些突出的臨床癥狀如皮膚瘙癢、食欲差等[1]。但高通量透析也同時引起人們的擔心，提出了透析液中的污染物是否會進入血液的問題[2]，因為高通量透析器的超濾系數較高，往往會有反超現象，若透析液不純凈，透析液中的細菌、內毒素等物質就會進入血液，對患者造成傷害，特別是感染的風險。我們通過對采用不同透析模式患者血液中炎癥指標的比較，評價高通量透析和普通透析相比在感染方面是否同樣安全可靠。另外盡管高通量透析有很多的優點，但國內外研究很少對患者的生存率進行報道，維持性血液透析患者生存時間的長短才是衡量一種透析方式是否有效的最佳標準，因此我們通過對采用高通量透析的血液透析患者中長期的生存率進行評價其是否具有優勢。

1資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取我院2012～2014期間在我院透析的90例患者，平均透析時間為1.67年（0.5～4.7年）。其中男53例，女37例，原發病：慢性腎小球腎炎38例，糖尿病腎病28例，高血壓腎病22例，多囊腎2例。入選標準：①年齡>18歲；②血液透析時間超過3個月；③研究開始前均在行低通量透析。排除標準：①最近3個月內有出血或輸血史；②血液系統疾病；③各種感染；④嚴重營養不良；⑤腫瘤；⑥嚴重心力衰竭；⑦活動性系統性疾病如系統性紅斑狼瘡（SLE）、血管炎等。三組患者的年齡、性別、透析時間、原發病差異均無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

將90例入選患者隨機分為三組（分別為A組、B組、C組），每組30例，三組的治療觀察時間均為2012～2014年。A組給予高通量透析（每周3次），B組繼續給予低通量透析（每周3次），C組給予混合透析（每周2次低通量透析LFHD+1次血液透析濾過HDF）。設置臨床終點，主要終點為：全因死亡。次要終點（心腦血管事件）：心肌梗死、腦血管意外（包括腦出血、腦梗死）。

1.3 透析方法

透析的頻率均為每周3次，每次4 h，血流量為（250～300）mL/min，透析液流量為500 mL/min；血液透析濾過（HDF）的置換量為每次25～30 L。透析液均采用標準的碳酸氫鹽透析，透析液的鈣濃度均為1.5 mmol/L。水處理機使用的是德國Lauer（勞爾）水機，帶有兩級反滲和聯機熱消毒功能。透析機均采用貝朗dialog+透析機。低通的透析器采用費森尤斯F6，超濾系數5.5 mL/（h·mmHg），高通的透析器采用費森尤斯的，FX60，超濾系數為30 mL/（h·mmHg）；血液濾過器采用費森尤斯F60，所有透析器透析膜的面積為1.3 m2，超濾系數為40 mL/（h·mmHg）且均為一次性，不復用。透析期間均采用低分子肝素鈣抗凝。

1.4 監測指標及方法

每3個月監測患者的血清內毒素、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α），內毒素、IL-1、IL-6采用ELASA方法檢測，TNF-α采用免疫組化方法檢測，采樣時間在間隔2 d的透析前；每3個月行透析液及反滲水的內毒素測定，每個月行反滲水及透析液的細菌培養，反滲水采樣部位為水機的出口入口，輸水管路的中段；透析液的采樣部位在透析器的輸入端；每年行反滲水的化學污染物的監測，采樣部位同前。

1.5 統計學方法

采用SPSS17.0統計學軟件，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，三組比較采用方差分析。計數資料采用百分比（%）表示，兩組間的比較采用Crosstabs卡方檢驗。患者的生存時間用K-M法描述生存曲線，并用對數秩檢驗（Log-rank），P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 主要終點事件

高通量透析組（A組）有1例死亡，死因為腦出血；低通量透析組（B組）死亡7例，其中4例為腦出血，2例為心肌梗死，1例為高鉀血癥；混合透析組（C組）的死亡人數為4例，其中3例死于腦出血，1例死于癲癇。采用K-M法描述三組的生存曲線。見封三圖1。三組患者的生存曲線應用Log-rank對數秩檢測，生存時間A組>C組>B組（χ2=5.291，P=0.021<0.05）。

2.2次要終點事件

高通量透析組為2例，均為腦出血；低通量透析組為9例，其中腦出血5例，腦梗死2例，心肌梗死2例。混合透析組為8例，其中4例為腦出血，3例為心肌梗死，1例為腦梗死。采用折線圖描述三組的次要終點事件的發病曲線。見封三圖2。將2年作為時間終點，三組患者心血管事件發生率，B組>C組>A組，采用Crosstabs卡方檢驗兩兩比較，A組和B組比較，差異有統計學意義（χ2=5.455，P=0.020<0.05）；A組和C組比較，差異有統計學意義（χ2=4.320，P=0.038<0.05）；B組和C組比較，差異無統計學意義（χ2=0.082，P=0.774>0.05）。

2.3 三組患者在2012～2014年中監測的各項炎性指標（內毒素、IL-1、IL-6及TNF-α）比較

三組患者在2012～2014年中監測的各項炎性指標（內毒素、IL-1、IL-6及TNF-α）比較三個時間段差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.4 2012～2014年我院透析用水化學污染物（重金屬和離子）檢測結果

2012～2014年我院透析用水化學污染物（重金屬和離子）檢測結果均符合美國AAMI和ASAIO血液透析用水水質標準。每年的各項檢測指標比較差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.5 2012～2014年我院透析用水的內毒素測定清況

2012～2014年對水機、管路及透析器入口等各個部位的透析用水內毒素測定均符合全國血液凈化標準操作規程（SOP）的標準。各季度各個部位透析用水內毒素比較差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

常規血液透析治療對中分子毒素的清除不足，易引起并發癥[1]，而血液透析濾過（HDF）能有效清除中分子物質，減少透析并發癥，延長生存期，降低死亡率[3]，但由于HDF設備特殊、必須使用多泵透析機、設備投資大，治療中使用置換液、消耗費用高，人員操作比較復雜而不能得到長期廣泛使用。

高通量透析器超濾系數（Kuf）> 20 mL/（h·mmHg），使用高通量透析器進行的透析即為高通量透析（HFHD）。HFHD對以尿素為代表的小分子物質的清除與普通透析是相似的，而對以β2微球蛋白（β2-M）為代表的中大分子的清除增加[3]。研究證實HFHD可顯著改善維持性血液透析患者生存預后[3]。2009年歐洲發表的MPO（membrane permeability outcome）研究表明，相對于低通量透析（LFHD）治療，血清白蛋白水平<40 g/L者及糖尿病患者可從HFHD中獲得生存益處[4]。2010年國內北醫研究顯示，單次HFHD治療對β2-M的清除率不如血液透析濾過（hemodiafihration，HDF），但每周3次HFHD治療清除的β2-M量明顯高于每周1次HDF，觀察6個月后，患者血壓容易控制、血清β2-M及C反應蛋白（CRP）水平下降、血清白蛋白逐漸上升、血紅蛋白達標比例也上升[5]。

目前認為HFHD降低血透患者心腦血管合并癥、減少全因死亡、改善生存預后的機制與減少傳統危險因素和透析相關危險因素有關[6，7]。有研究分析715例血透5年以上的患者預后，結果發現HFHD組的死亡率較LFHD組明顯低（21 vs 36/1000患者年）。非糖尿病患者死亡率，高流量組為92%，而LFHD組為69%，也存在顯著差異，認為高流量透析可以提高患者的長期[8，9]。本研究中也發現HFHD的生存率不但高于LFHD組也高于混合透析組。在本研究也發現患者的死亡原因主要是心腦血管疾病，高通量透析患者心腦血管事件的發生率要低于混合透析組，明顯低于LFHD組，這可能是因為HFHD組可以較好的清除甘油三酯、同型半胱氨酸、糖基化終末產物（AGES）、瘦素有關。很多研究都證實高通量透析能使血漿甘油三酯明顯下降[10，11]；長期的臨床觀察也證實HFHD對于改善尿毒癥患者的脂質組成非常有意義[12，13]。研究證實HFHD能顯著降低同型半胱氨酸、糖基化終末產物和瘦素水平，分別下降40%、50%和30%以上[14]。甘油三酯和同型半胱氨酸均是心血病的獨立危險因素。糖基化終末產物（AGES）在終末期腎衰尤其是糖尿病腎病患者中，與動脈粥樣硬化密切相關[15]。瘦素是脂肪細胞產生的與下丘腦控制食欲和能量消耗關系密切的一種蛋白質，它的水平降低有助于改善患者的營養狀況[16]。

高通量透析不可避免的存在雙向強迫超濾，在透析器的血液出口/透析液入口，血流側的壓力最低，而透析液側的壓力最高[17]。因此從透析液側到血流側存在靜水壓梯度。若這個梯度增大超過透析液出口處的膠體壓，則出現反超濾現象，超濾系數越大，越容易出現反超濾。有研究發現在血液流量相對低的情況下，大多的高通量透析器的后2/3都存在（7～9）mL/min的反超濾[18]。若透析器對于分子量10～15000的溶質均具有高通透性，那么透析液中如果存在某些細菌產物就可進入血循環產生嚴重的后果[19]。因此在高通量透析中透析液的純度尤為重要，透析用水從反滲水產生，流經管路一直到與A、B液混合后產生透析液，整個過程均要保證無菌無熱源質，只有這樣才能確保患者血液不會受到污染[20]。為了保證透析用水的質量，我們采取了全時全程的熱消毒措施即：每班透析機熱消毒、每日管路的熱消毒和每周的連機熱消毒等一系列措施，保證各個熱消毒環節：水機-管路-血透機的一體化，真正做到無縫鏈接不留死角。在我們每月的細菌培養、每3個月的內毒素測定以及每年的污染物測定結果中，充分體現了我們的透析用水真正做到了不僅是無菌無熱源質而且是無任何污染物；另外從患者角度，測定三組患者血中的內毒素、IL-1、IL-6及TNF-α水平，結果分析高通量透析和低通量、混合透析比較并不增加感染的風險，同時也間接反映了我們透析用水的質量。高通量透析過程中，反超濾是不可避免的但只要做到透析用水的純度就能保證高通量透析的安全性。

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（收稿日期：2015-05-05）