多種腫瘤標志物在診斷肺癌之檢驗醫(yī)學實踐的研究

彭小文

廣州市南沙中心醫(yī)院 廣東廣州 510000

多種腫瘤標志物在診斷肺癌之檢驗醫(yī)學實踐的研究

彭小文

廣州市南沙中心醫(yī)院 廣東廣州 510000

目的:探討癌胚抗原(CEA)、腫瘤相關抗原 125 (CA125)、腫瘤相關抗原 153(CA153)、腫瘤相關抗原 19-9(CA19-9)、神經特異性烯醇化酶(NSE)、非小細胞肺癌抗原21-1(CYFRA21- 1)在診斷肺癌中的價值。方法：選擇2013年6月至 2015年6月期間于我院體檢及入院的患者 275例。根據(jù)患者的診斷情況分為肺癌組、肺良性病變（良性）組、健康組。采用電化學發(fā)光免疫分析法分析CEA、CA125、CA153、CA199、CYFRA21- 1、NSE的血清濃度水平，并比較各標志物聯(lián)合檢測在不同類型肺癌中的診斷價值。結果：肺癌組的各腫瘤標志物水平明顯高于健康組和良性組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；CA125在鱗癌組靈敏度最高，CEA、CA19-9、CYFRA21- 1在腺癌組靈敏度高，NSE在小細胞肺癌組靈敏度最低；四種組合對腺癌的靈敏度均達到85%以上，其中CA125、CYFRA21- 1及CEA聯(lián)合檢測在各類型中靈敏度均較高，分別為76.92%、98.24%、75.86%。CA125+CYFRA21- 1 + CEA在肺癌診斷的靈敏度最高，CA153靈敏度最低，分別為64.29%、8.04%；CA153及CA199的特異度最高，為98.21%；CYFRA21- 1+ CEA的YI最高，為0.4196。結論：CEA作為單個指標對肺癌的靈敏度最高，具有較高的參考價值，CA125+CYFRA21-1 + CEA指標聯(lián)合檢測能夠有效提高肺癌檢測的敏感度，可作為肺癌高危人群或體檢篩查的有效指標。

肺癌；腫瘤標志物；癌胚抗原；腫瘤相關抗原；非小細胞肺癌抗原21- 1

近年來，肺癌在我國的發(fā)病率呈上升趨勢，并成為城市人口中惡心腫瘤死因首位[1]。目前細胞學和組織病理學認識臨床上診斷肺癌的主要手段，因具有創(chuàng)傷性，且易產生多種并發(fā)癥，因而對檢材的次數(shù)有一定限制。腫瘤標志物是腫瘤生長過程中產生的特異性物質，或是癌細胞刺激機體正常細胞過度表達的細胞成分，其在正常人體中因不含或含量很低而較難被檢測。因其檢測過程中具有創(chuàng)傷小、重復性高、操作簡單等特點而受到臨床重視。此外，不同腫瘤標志物在不同器官中的分布具有特異性，從而有利于對不同位置腫瘤進行早期預防、早期診斷、療效評價及預后判斷[2]。目前，多數(shù)學者認為，通過聯(lián)合多種陽性率高的腫瘤標志物進行聯(lián)合篩查能夠克服單項指標靈敏性及特異性不高的問題。本次研究中對選取血清中癌胚抗原(CEA)、腫瘤相關抗原125 (CA125)、腫瘤相關抗原 153(CA153)、腫瘤相關抗原199(CA199)、神經特異性烯醇化酶(NSE)、非小細胞肺癌抗原21- 1(CYFRA21- 1)濃度為研究對象，篩選合適的聯(lián)合檢測指標以評價其在肺癌診斷中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年6月至2015年6月期間于我院體檢及入院的患者 275例。根據(jù)患者的診斷情況分為肺癌組、肺良性病變（良性）組、健康組。其中肺癌組112例，均經細胞學或組織病理學確診，不合并肺部良性病變及其他系統(tǒng)惡性腫瘤，男、女分別為74、38例，年齡35～87 歲，平均（62.13±13.54）歲，肺癌類型包括鱗癌 26例，腺癌57例，小細胞肺癌 29例。良性組103例，男、女分別為69例、35例，年齡33～81歲，平均（61.52±13.81）歲，其中肺炎43例，支氣管炎24例，肺氣腫13例，肺間質纖維化16例、肺結核7例。健康組采取隨機抽取法，選取60例健康體檢者，其中男、女分別為36例、24例，年齡39～77歲，平均（62.01±14.49）歲，排除慢性病患者。三組患者在性別、年齡方面差異具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入與排除 納入標準：①初診為肺癌患者，且經病理學或細胞學確診；②無手術史及放化療史；③無心、肝、腎功能等嚴重器質性病變，無精神異常史。④均獲得患者知情同意。排除標準：①有手術史或放化療史；②不配合本次研究；③合并有其他系統(tǒng)腫瘤或嚴重氣質性病變；④臨床資料不完整。

1.3 方法 于清晨空腹進行血液標本的收集，抽取靜脈血 5 ml，于-20 ℃的冰箱中保存，樣本收集完成后統(tǒng)一檢測，采用cobas601 電化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒（購自德國羅氏公司），檢測步驟按儀器及試劑盒使用說明書進行，其正常值參考區(qū)間為CEA （0～5 U/ml），CA153（0.01～25 U/ml），CY-FRA21-1（0.1～3.3 U/ml），CA125 （0.01～35 U/ml），CA19-9 （0.01～37 U/ml），NSE（ 0～25 U/ml），陽性為超出正常值范圍。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS19.0對收集的數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用t檢驗或Kruskal- Wallis 檢驗，靈敏度＝真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)＋假陰性例數(shù)）×100%；特異度＝真陰性例數(shù)/（真陰性人數(shù)＋假陽性人數(shù)× 100%；約登指數(shù)( Youden’s index,YI ) = (靈敏度+特異度)- 1。指數(shù)越大提示篩查實驗的效果越好。

2、結果

2.1 各組腫瘤標志物檢測結果比較 肺癌組的各腫瘤標志物水平明顯高于健康組和良性組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，而腫瘤標志物水平在良性組與健康組間差異不明顯(P＞0.05)。見表1。

表1 6種標志物在各組中的濃度比較(±s)

表1 6種標志物在各組中的濃度比較(±s)

注： * 與健康組比較，P＜0.05 ；^ 與健康組比較，P＜0.05

組別例數(shù)CEA (ng/ml) CA153 (U/ml) CA125 (U/ml) CA19-9 (U/ml) NSE (ng/ml) CYFRA21-1 (ng/ml)肺癌組112 35.18± 23.65*^ 4.01 ±2.69*^ 64.11± 36.52*^ 33.54 ±13.14*^ 13.43± 10.19*^ 8.21 ±4.42*^良性組104 0.51 ±0.53 0.70 ±0.56 37.33 ± 13.12 18.87 ± 137.24 4.80 ±2.36 1.07 ±0.78健康組60 0.60 ±0.04 0.53 ±0.41 35.02 ±5.29 16.01 ±3.11 1) 4.50 ±2.23 1.04 ±0.49

2.2 腫瘤標志物各類型肺癌中的靈敏度比較 CA125在鱗癌組靈敏度最高， CEA、CA19-9、CYFRA21- 1在腺癌組靈敏度高，NSE 在小細胞肺癌組靈敏度最高，見表2。

表2 腫瘤標志物各類型肺癌中的靈敏度(%)

2.3 腫瘤標志物聯(lián)合檢測比較 結果顯示，通過聯(lián)合檢測，四種組合對腺癌的靈敏度均達到85%以上，其中CA125、CYFRA21- 1及CEA聯(lián)合檢測在各類型中靈敏度均較高，分別為76.92%、98.24%、75.86%。見表3。

表3 腫瘤標志物聯(lián)合檢測在各類型肺癌中靈敏度(%)

2.4 肺癌組中單個標志物及不同標志物組合比較 結果顯示，CA125+CYFRA21- 1 + CEA在肺癌診斷的靈敏度最高，CA153靈敏度最低，分別為64.29%、8.04%；CA153及CA199的特異度最高，為98.21%；CYFRA21- 1+ CEA的YI最高，為0.4196。見表4。

表4 肺癌組中單個標志物及不同標志物組合比較

3、討論

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，每年約有130萬的新發(fā)病例，其中我國惡性腫瘤中肺癌占據(jù)首位，達 22.7%[3]。肺癌早期篩查及診斷較困難，多數(shù)患者在就診時其病情已發(fā)展為無法手術或治愈狀態(tài)，療效較差。因此，及早對肺癌高危人群進行篩查和診斷對其疾病的預后起著十分重要的作用。腫瘤標志物是腫瘤生長過程中產生的特異性物質，或是癌細胞刺激機體正常細胞過度表達的細胞成分。研究表明，早期的腫瘤標志物檢測能夠反映腫瘤的生長情況，具有一定的肺癌預測價值[4]。而單個標志物檢測的特異性、敏感性等較差，因此多采用聯(lián)合檢測的方式以提高肺癌診斷價值。

目前腫瘤標志物 CEA、CA125、NSE 在肺癌的臨床診斷應用較廣。其中CEA可用于多種類型腫瘤的診斷，在成人血液中含量極少，研究顯示，血液中 CEA濃度水平與癌細胞數(shù)量密切相關。Grunner等經Mete分析認為，血清CEA水平可作為非小細胞肺癌復發(fā)和死亡風險的獨立預測因素。Toffalorio等研究顯示，非小細胞肺癌患者術后血清CEA水平與其預后存在相關性。此外，由于CEA在上皮組織中分布濃度廣泛，其不僅在肺部腫瘤患者血清中含量較高，且不同病理類型敏感性不同[5]。研究表明，CEA 診斷肺癌的靈敏度為35%～77%。本次研究中 CEA在鱗癌、腺癌及小細胞肺癌中的靈敏度為23.07%、49.12%、37.93%，CEA單個診斷肺癌的敏感性為39.29%，與文獻研究較一致。

CA125是一種廣譜腫瘤標志物，主要用于子宮內膜癌、上皮性卵巢癌等婦科腫瘤的診斷。研究顯示，肺癌患者血清CA125水平與組織病理分期存在正相關性，多在非小細胞肺癌晚期患者升高，其中肺腺癌患者增高明顯。本次研究顯示，CA125水平在鱗癌、腺癌中的靈敏度為46.15%、43.86%，且在鱗癌中靈敏度高于其他腫瘤標志物，提示CA125在非小細胞肺癌中具有良好的診斷價值。與H?gdall等研究較一致。NSE是一種存在于神經元和神經內分泌細胞中的酸性蛋白酶，為小細胞肺癌、神經母細胞瘤等神經內分泌腫瘤的特異性標志[6]。研究表明，血清NSE水平對小細胞肺癌的診斷、療效、預后的評估均有一定參考價值。本研究中，NSE在小細胞肺癌中靈敏度為31.03%，肺癌檢測特異性達89.28%，與相關文獻研究較一致。

CA19-9是低聚糖類腫瘤相關抗原，在多數(shù)胰腺癌患者血清中明顯增高，胰腺癌和結、直腸癌的標志物。本研究結果中，CA19-9在肺癌組血清濃度水平明顯較其他組高，但在鱗癌、腺癌及小細胞癌中的敏感度均較低，肺癌診斷中的YI值僅0.0982，但特異度達98.21%，提示CA19-9在肺癌診斷中的有一定參考價值。CYFRA21- 1為細胞角蛋白-19的片段，在上皮起源的細胞及腫瘤細胞中較為常見，對非小細胞性肺癌具有較高敏感性，其中肺鱗癌特異度高。本次研究顯示，CYFRA21- 1在在腺癌中的敏感度最高為50.88%，且高于其他腫瘤標志物，肺癌診斷的特異性較高，達 85.71%，與上述文獻基本相符。而CA153是乳腺癌的最重要的特異性標志物，表達水平與治療效果密切相關。本次研究中CA153在鱗癌、腺癌及小細胞肺癌中靈敏度均較低，而對肺癌特異度達98.21%，提示CA153在肺癌診斷時具有一定參考價值。

此外，本研究中聯(lián)合檢測顯示，CA125+CYFRA21-1 + CEA的肺癌檢測靈敏度和特異度均提高明顯，分別為64.29%、70.53%，且對肺腺癌的靈敏度達98.24%，提示CA125+CYFRA21-1 + CEA的聯(lián)合檢測可作為肺癌高危人群或體檢篩查的有效指標。此外，CYFRA21-1+ CEA的靈敏度為57.14%，YI較其他檢測指標高，提示CYFRA21-1+ CEA也可作為肺癌篩查的一項參考手段。

綜上所言，腫瘤標志物檢測對于肺癌的早期篩查、診斷具有重要意義，其中CEA作為單個指標對肺癌的靈敏度最高，具有較高的參考價值，CA125+CYFRA21-1 + CEA指標聯(lián)合檢測能夠有效提高肺癌檢測的敏感度，可作為肺癌高危人群或體檢篩查的有效指標。

[1] 陳萬青,張思維,鄒小農.中國肺癌發(fā)病死亡的估計和流行趨勢研究[J].中國肺癌雜志,2010,13(5):488-493.

[2] 周彩存.循環(huán)腫瘤標志物在肺癌中的應用[J].中國肺癌雜志,2015(12):770-780.

[3] 姚曉軍,劉倫旭.肺癌的流行病學及治療現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2014(8):1982-1986.

[4]汪廣杰,王東,張濤.血清多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測對肺癌的診斷價值[J].重慶醫(yī)學,2015,44(13):1759-1761.

[5] 楊錚雯,邵潤霞.胸水和血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag測定對肺癌的診斷價值[J].實用醫(yī)學雜志,2015(20):3334-3337.

[6] 薛珊,查瓊芳,趙旭霽,等.CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE和 SCC對非小細胞肺癌化療效果及進展評估的價值[J].山東醫(yī)藥,2015(25).

Q471

A

1672-5018（2016）12-143-02

作者簡介：彭小文（1982.8—），女，漢族，湖南臨武人，2013年畢業(yè)于中山大學，本科，現(xiàn)就職于廣州市第一人民醫(yī)院南沙醫(yī)院，主管技師。研究方向：醫(yī)學檢驗。