新型水法精制別嘌醇工藝淺談

董彩云 谷雨田

北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 150000

新型水法精制別嘌醇工藝淺談

董彩云 谷雨田

北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 150000

別嘌醇是我國(guó)指定生產(chǎn)的一種基本藥物，近些年來(lái)，醫(yī)療市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)越來(lái)越激烈，而且生產(chǎn)廠家在面臨著激烈的競(jìng)爭(zhēng)中也在逐漸的探索著新的工藝。新型水法工藝已經(jīng)改變了傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝中的缺陷，使得別嘌醇的制備更加的精確，產(chǎn)品的質(zhì)量也在逐漸的上升。

新型水法；別嘌醇；工藝

別嘌醇是一種基本藥物，但是傳統(tǒng)的工藝在制備的過(guò)程中還面臨著極大的問(wèn)題，外觀和質(zhì)量都無(wú)法滿足生產(chǎn)的要求，有很多的學(xué)者都進(jìn)行了研發(fā)，在這樣的情況下，就研發(fā)出了新型水法精制別嘌醇工藝，這種工藝對(duì)于別嘌呤的生產(chǎn)質(zhì)量是極為重要的，有些指標(biāo)已經(jīng)達(dá)到了美國(guó)的EP質(zhì)量，也為奧運(yùn)會(huì)做出了貢獻(xiàn)，由原本的滯銷(xiāo)變?yōu)闀充N(xiāo)。

一、別嘌呤的用途和性質(zhì)

（一）別嘌呤的用途

別嘌呤是一種國(guó)家指定的普通藥物，這是一種可以治療白血病、治療痛風(fēng)、尿酸鹽腎病和細(xì)胞壞死等疾病的良藥，這種藥品可以對(duì)黃嘌磷氧化酶的基本作用，而且在治療的過(guò)程中有著毒性小的特點(diǎn)，在臨床中被廣泛的應(yīng)用。通過(guò)英國(guó)藥典的報(bào)道可以得到別嘌呤的毒性是少見(jiàn)的，而且副作用也較小，不舒服、腹痛。瘙癢。惡心、嘔吐和頭痛等不良反應(yīng)較少。

（二）性質(zhì)

別嘌呤是一種類(lèi)白色或者是白色的結(jié)晶，難溶于水，無(wú)臭無(wú)味，也不會(huì)在乙醚或者是丙酮中溶解，但是在堿溶液中是易溶的，達(dá)到了MP350℃以上。

二、別嘌呤合成工藝的方法

（一）氰乙酰胺合成法

氰乙酰胺是原始的原料，與原甲酸三乙酯和嗎啉縮合制成了嗎啉縮合物，之后還要與水合肼反應(yīng)，在完全反應(yīng)完使用硫酸鹽水解生成鹽，而且合成的中間體3-氨基-4-吡唑甲酰胺半硫酸鹽。這種物品會(huì)與甲酰胺發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)之后會(huì)生成 4-羥基吡唑(3、46)嘧啶，也就是別嘌呤的粗品，這種粗品的總收率達(dá)到了62%。

（二）氰乙酸乙酯合成法

氰乙酸乙酯是一種起始原料，會(huì)與原甲酸三乙酯發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但是必須要在醋酐中才能夠縮合出反應(yīng)物，反應(yīng)物與水合肼發(fā)生反應(yīng)就會(huì)生成3-氨基-4-毗唑甲酸乙脂，這種物品在可以和甲酰胺一起制成別嘌呤的粗品。這種方式的合成副反應(yīng)比較多，那么收率也就會(huì)相對(duì)較低，收率僅僅達(dá)到了41%。

（三）丙二腈合成法

丙二腈是起始原料，會(huì)與原甲酸三乙酯發(fā)生縮合反應(yīng)，縮合反應(yīng)必須要在醋酐中進(jìn)行，發(fā)生的反應(yīng)物會(huì)與水合肼反應(yīng)，這樣就制成了3-氮基-4-腈基吡唑，這種物質(zhì)在使用硫酸進(jìn)行水解的情況下，就會(huì)被水解成為半硫酸鹽的中間體，這種中間體會(huì)和甲酰胺發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，這樣就可以制備別嘌呤的粗品，而且通過(guò)相關(guān)的資料可以了解到總收率達(dá)到了51%。

在上述的這三種方法中，氰乙酰胺法在國(guó)內(nèi)被廣泛的應(yīng)用，因?yàn)檫@種方法有著收率高、付產(chǎn)物硫酸銨和乙醇易于回收，而且對(duì)環(huán)境的污染也比較小的特點(diǎn)。

三、別嘌呤精制工藝流程圖

本文是結(jié)合某廠的氰乙酰胺法的合成路線來(lái)對(duì)新型的水法精制別嘌呤進(jìn)行研究，具體工藝如下：

四、合成各工序的簡(jiǎn)介

氰乙酰胺法的合成進(jìn)行別嘌呤的制備需要經(jīng)過(guò)四道工序，也就是說(shuō)要首先經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)進(jìn)行嗎啡縮合物中間體的制備，接下來(lái)就是要進(jìn)行成鹽反應(yīng)工序，利用這一工序可以進(jìn)行制得半硫酸鹽，半硫酸鹽經(jīng)過(guò)了環(huán)合反應(yīng)工序就可以制得別嘌呤的精品，之后進(jìn)過(guò)經(jīng)過(guò)了精制脫色這一工序就可以制得別嘌呤。以下進(jìn)行詳細(xì)的介紹；

（一）縮合反應(yīng)工序

縮合反應(yīng)工序的制備方法是將氰乙酰胺、嗎啉和原甲酸三乙酯按照1:1.0-1.4:0.9-1.3的比例放在反應(yīng)的容器中進(jìn)行一系列的反應(yīng)，溫度控制征11O℃，喇漉反應(yīng)8-10小時(shí)，冷卻結(jié)品、分離，既可制得以下嗎啉縮合物。結(jié)構(gòu)式如下：

該中闖體的熔點(diǎn)：l68一l7O℃，外觀為棕黃色。分子量：180。

（二）成鹽反應(yīng)

制各方法：將嗎啉縮合物：水合肼按克分子數(shù)l：8—1.2的配比，放入器中，然后加熱升溫至95℃，反應(yīng)1.5小時(shí)。略為降溫后，加入按嗎啉縮合物的5-10%計(jì)算出的活性炭量，進(jìn)行脫色，升溫至沸騰，回流l小時(shí)，過(guò)濾出活性炭收集的濾液用稀硫酸中和到l～2后，然后，進(jìn)行冷卻結(jié)晶，過(guò)濾、得到半硫酸鹽粗品。該品為類(lèi)白結(jié)晶體。

為了確保產(chǎn)品質(zhì)量，便于后工序的甲醞胺母液回收利用，降低生產(chǎn)成本，也為減輕后面精制的壓力。使新型水法能一次性精制達(dá)到要求，確保產(chǎn)品質(zhì)量。在這里有必要對(duì)半硫陵鹽粗品進(jìn)行再次精制預(yù)處理，這樣既有利于降低后面的精制壓力。為提高后面精制質(zhì)盈提供保障；又能使后工序所用的甲酰胺母液可以充分得以利用。減少甲酸胺單耗，兩個(gè)方面都有積極的作用。半硫酸鹽的精制.是將半硫酸鹽精品。在烘干前進(jìn)行二次脫色。將該中問(wèn)體放入適l小時(shí)的水，以及成品量的5—10%活性炭，加熱到溫度90-95℃，溶解，進(jìn)行二次脫色回流l小時(shí)、趁過(guò)濾.濾液進(jìn)行冷卻到8℃以下，最后得到半硫酸鹽精品，該品為白色固體結(jié)晶體。

（三）環(huán)合反應(yīng)

環(huán)合反應(yīng)制備方法：在反應(yīng)器中，放入半硫酸鹽精品，及 4—6倍于精品的入甲酰胺液體。加熱升溢，在125℃左右，反應(yīng)3小時(shí)，冷卻降溫至5℃。進(jìn)行過(guò)濾，得別嘌醇粗品。該品為微黃色結(jié)晶體。

（四）精制工序

按別嘌呤粗品：純化水：活性炭按照重量l：80—120：0.1的配比。放入帶有壓力表。并可承受0.1MPa壓力的反應(yīng)器中，在密閉的條件下.進(jìn)行加熱。按制好內(nèi)壓在0.1—0.08Mpa，溫度控制在100—108℃條件下，脫色0.5小時(shí)。然后趁熱過(guò)濾。濾液在結(jié)晶器中進(jìn)行冷卻，冷卻到5℃后，靜置結(jié)晶8小時(shí)，然后過(guò)濾、干燥、打扮。制得別嘌醇成品。

值得說(shuō)明的是：這里采用較低的壓力，是為生產(chǎn)中能充分利用原有生產(chǎn)設(shè)備。現(xiàn)有的廠家精制設(shè)備大都是塘瓷反應(yīng)器，一般可承受0.1Mpa的壓力，這樣就可以不改變?cè)に囋O(shè)備，充分利舊。采用新水法精制，只要對(duì)操作規(guī)程進(jìn)行調(diào)整，直接進(jìn)行生產(chǎn)。

五、結(jié)論

新型水法精制是一種有著潛力的生產(chǎn)方法。隨著所采用的設(shè)備耐壓性能的提高，通過(guò)提高精制過(guò)程中的壓力，液體的沸點(diǎn)會(huì)越高，別嘌酵在水中的溶解量也會(huì)隨之增大，這樣就可以酌情降低水的配料比，這樣更有利于減少溶解水的配料比這樣更有利于降低能耗，充份的發(fā)揮設(shè)備的利用效率，顯示出優(yōu)越性，生產(chǎn)成本也會(huì)隨之進(jìn)一步降低。但精制過(guò)程中沸點(diǎn)也不能過(guò)高，過(guò)高可能會(huì)產(chǎn)生別嘌醇產(chǎn)品的分解。因此精制過(guò)程中選擇適當(dāng)?shù)膲毫εc溫度是必要的。因此，一定要對(duì)新型水法精制別嘌呤進(jìn)行研究并且完善，這樣才能夠提高別嘌呤的質(zhì)量。

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1672-5018（2016）12-009-01