齊拉西酮治療精神分裂癥療效及不良反應的相關因素分析

朱　虹　賈竑曉　閻愛國　職利花

(1.首都醫科大學附屬北京安定醫院中西醫結合研究室　北京重大腦疾病研究院精神分裂癥研究所　精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京 100088；2.北京平谷區精神病醫院4區，北京 101201)

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齊拉西酮治療精神分裂癥療效及不良反應的相關因素分析

朱虹1賈竑曉1*閻愛國2職利花1

(1.首都醫科大學附屬北京安定醫院中西醫結合研究室北京重大腦疾病研究院精神分裂癥研究所精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京 100088；2.北京平谷區精神病醫院4區，北京 101201)

【摘要】目的分析70例經齊拉西酮治療的精神分裂癥患者療效及錐體外系反應的相關因素。方法對70例經齊拉西酮治療的精神分裂癥患者的療效及錐體外系反應的相關因素進行線性回歸分析。結果疾病明顯發作次數少是齊拉西酮療效好的預測因素(β=-0.496， P=0.000)；既往有無明顯急性肌張力障礙和帕金森綜合征、以陽性癥狀為主及疾病明顯發作次數是有明顯急性肌張力障礙和類帕金森綜合征的預測因素(β分別為-0.634、0.332、-0.181，P分別為0.000、0.000、0.054)；既往有明顯靜坐不能、疾病明顯發作次數是明顯靜坐不能的預測因素(β分別為0.633、0.136， P分別為0.000、0.034)。陰性癥狀、病程長是齊拉西酮治療有靜坐不能的保護性因素(β分別為-0.310、-0.181，P分別為0.000、0.024)。結論疾病明顯發作次數少的精神分裂癥患者采用齊拉西酮治療的療效較好；既往有明顯錐體外系反應史者、疾病明顯發作次數少者應用齊拉西酮易發生明顯錐體外系反應；以陰性癥狀為主、病程長的精神分裂癥患者應用齊拉西酮不易發生靜坐不能；以陽性癥狀為主者易發生急性肌張力障礙和類帕金森綜合征。

【關鍵詞】精神分裂癥；齊拉西酮；療效；錐體外系反應；預測因素

齊拉西酮由于藥理機制和其他非典型抗精神病藥物有所不同，因而其在治療精神分裂癥中有可能有相對適合的疾病人群。為此本研究用回歸分析的方法分析了影響齊拉西酮治療70例精神分裂癥患者療效及錐體外系反應的預測因素。

1研究對象與方法

1.1研究對象

2009年1月至2010年2月于首都醫科大學附屬北京安定醫院住院和門診的患者?；颊呷虢M征得患者及監護人同意，并簽署知情同意書，研究方案得到醫院倫理委員會的批準。所有患者符合美國《精神疾病診斷與統計手冊》第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder-Ⅳ, DSM-Ⅳ)[1]精神分裂癥診斷標準；無嚴重軀體疾??；陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)評分≥60分。70例患者中偏執型35例，青春型2例，未定型33例；其中男46例，女24例；平均年齡為(28.6±7.2)歲；平均病程為(6.1±3.8)年。

1.2方法

患者入組后單用齊拉西酮，起始劑量20 mg/d， 2次/d，1周后加至120 mg/d劑量，其后的劑量在80至160 mg/d根據臨床情況調整。療程8周。只有在出現急性肌張力障礙和類帕金森綜合征時給以鹽酸苯海索，2 mg/d，2次/d；出現靜坐不能時，給以勞拉西泮，0.5 mg/d，3次/d，若心率大于100次/分，給予普萘洛爾 10 mg/d，3次/d。在入組時和研究結束時(包括退出時)進行PANSS和錐體外系反應量表(Extrapyramidal Symptom Rating Scale, ESRS)評分, 基線和研究結束時PANSS減分率的公式為：(治療前-治療后)/(治療前-30)。

1.3統計學方法

2結果

2.1患者疾病發作次數、ESRS及PANSS評分結果分析

患者疾病明顯發作次數為(1.30±1.17)次，研究結束時PANSS減分率為(57.75±31.71)%，相比于基線期，研究結束時患者的PANSS評分明顯下降，但ESRS評分明顯增高。詳見表1。

2.2 療效相關因素分析

對療效相關因素進行多元線性逐步回歸分析，建立了有統計學意義的回歸方程(r2=0.246，F=20.52，P=0.000)，疾病明顯發作次數少是齊拉西酮療效好的預測因素(β=-0.496，P=0.000)。詳見表2。

表1　ESRS及PANSS評分結果分析

表2　因變量為PANSS減分率的多元線性回歸分析

2.3有無明顯急性肌張力障礙和類帕金森綜合征相關因素分析

對有無明顯急性肌張力障礙和類帕金森綜合征相關因素進行多元線性逐步回歸分析，建立了有統計學意義的回歸方程(r2=0.545，F=24.38，P=0.000)，既往有明顯急性肌張力障礙和類帕金森綜合征、既往以陽性癥狀為主是有明顯急性肌張力障礙和類帕金森綜合征的預測因素(β分別為-0.634、0.332，P分別為0.000、0.000)。疾病明顯發作次數對明顯急性肌張力障礙和類帕金森綜合征的預測作用接近顯著 (β=-0.181、P=0.054)。詳見表3。

2.4有無明顯靜坐不能相關因素分析

對有無明顯靜坐不能相關因素進行多元線性逐步回歸分析，建立了有統計學意義的回歸方程 (r2=0.740，F=42.773，P=0.000)，結果發現既往有明顯靜坐不能、疾病明顯發作次數是明顯靜坐不能的預測因素(β分別為0.633、0.136，P分別為0.000、0.034)。以陰性癥狀為主、病程長是齊拉西酮治療有靜坐不能的保護性因素(β分別為-0.310、-0.181，P分別為0.000、0.024)。詳見表4。

3討論

本研究結果顯示疾病明顯發作次數少是齊拉西酮療效好的預測因素。但在其他藥物研究[2-3]中也可見相似的報道，故目前考慮疾病發作次數少可能是抗精神病藥物療效好的共同的預測因素。根據精神分裂癥神經發育異常假說，疾病明顯發作次數少的患者相關腦區灰質神經細胞丟失較少，相對于病程遷延、反復發作的患者相關腦區的病理性改變較少[4]。另外，長期應用對D2受體阻滯作用強的抗精神病藥物，中樞神經細胞突觸后D2受體數目增加，對原有抗精神病藥物的耐受性增加，造成超敏性精神病[5]。而首次發病、病程短的患者則不易出現上述情況。上述神經發育和神經生化方面的病理機制可能是齊拉西酮對疾病明顯發作次數少的精神分裂癥患者療效好的原因。

既往有明顯錐體外系反應說明患者對抗精神病藥的D2受體拮抗作用敏感，而齊拉西酮其D2受體占有率大概在47.75%[6]，有較強的D2受體拮抗作用，因而既往有明顯錐體外系反應是應用齊拉西酮產生明顯錐體外系反應的預測因素。以陽性癥狀為主是齊拉西酮治療中有無急性肌張力障礙和類帕金森綜合征的保護性因素機制尚不明了。是否和這部分患者黑質紋狀體系統D2受體較以陰性癥狀為主的患者對抗精神病藥相對敏感有關？相關推測應用分子影像方法比較兩類患者服用抗精神病藥后黑質紋狀體系統D2受體的活性加以驗證。

病程長，以陰性癥狀為主是明顯靜坐不能的保護因素可能與急性期精神分裂癥患者去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)的狀態有關。既往研究[7]認為靜坐不能與NE能神經元亢進有關。而van der Dijs B[8]總結既往研究認為精神分裂癥急性期同時存在NE和多巴胺(dopamine, DA)能神經元亢進。齊拉西酮對5羥色胺-2A(5-HT2A)/DA 2拮抗作用的比值高于利培酮、奧氮平、喹硫平和阿立哌唑等其他非典型抗精神病藥，

表3　因變量為有無明顯急性肌張力障礙和類帕金森綜合征多元線性回歸分析

表4　因變量為靜坐不能的多元線性回歸分析

對5-HT2C、 5-HT1D和 5-HT1A 受體的結合活性也高于上述非典型抗精神病藥，因而會較其他非典型抗精神病藥導致前額葉DA和NE的更多釋放。同時齊拉西酮還具備強于其他非典型抗精神病藥的對5-HT和NE轉運體的抑制作用[9-10]。在精神分裂癥急性期應用齊拉西酮這種能促進NE能神經元活動的藥物有可能加重部分精神分裂癥急性期患者已有的NE能神經元亢進狀態，因而容易出現靜坐不能。由于陰性癥狀的神經生化基礎可能與前額葉DA1受體功能的低下，去甲腎上腺素能和谷氨酸能神經活動的低下有關[11-12]，即使給以陰性癥狀為主的患者應用齊拉西酮這種能促進NE能神經元活動的藥物也不會導致患者低下的NE能神經元出現亢進狀態，因而不容易出現靜坐不能。這可能是以陰性癥狀為主成為齊拉西酮有明顯靜坐不能的保護性因素的原因。

綜上所述，疾病明顯發作次數少是齊拉西酮療效好的預測因素，說明首發或疾病明顯發作次數少的精神分裂癥患者是齊拉西酮合適的人群。既往有明顯錐體外系反應史者易發生錐體外系反應，以陽性癥狀為主易發生急性肌張力障礙和類帕金森綜合征，以陰性癥狀為主、病程長是齊拉西酮治療有靜坐不能的保護性因素，提示臨床應用齊拉西酮時對既往有明顯錐體外系反應史者，急性的以陽性癥狀為主的精神分裂癥患者要警惕預防錐體外系反應的發生。上述結論應采用大樣本量的病例對照研究進行驗證。

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編輯陳瑞芳

Predictive factors for efficacy and adverse reactions of ziprasidone in schizophrenia patients

Zhu Hong1, Jia Hongxiao1*, Yan Aiguo2, Zhi Lihua1

(1.ResearchofficeofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,BeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity，CenterofSchizophrenia,BeijingInstituteforBrainDisorders,BeijingKeyLaboratoryforMentalDisorders，Beijing100088,China; 2.WardNo. 4ofBeijingPingguPsychiatricHospital,Beijing101201,China)

【Abstract】ObjectiveTo analyze factors related to efficacy of ziprasidone and extrapyramidal symptom (EPS) in 70 schizophrenia patients treated with ziprasidone. MethodsMulti linear Logistic regression was used to analyze factors related to efficacy of the treatment and extrapyramidal symptom in 70 schizophrenia patients treated with ziprasidone.ResultsSignificant episodes of the disease were the predictor for the good effect of ziprasidone(β=-0.496，P=0.000). Previous history with acute dysmyotonia and Parkinson syndrome, prominent positive symptom, were the predictor for acute dysmyotonia and Parkinson syndrome(β=-0.634，0.332 respectively，P=0.000 for both). Previous history of akathisia, prominent positive symptom, and relapse time of disease were the predictor for akathisia(β=0.633，0.136 respectively, P=0.000，0.034 respectively), prominent negative symptom and duration of disease were the protective factors for akathisia(β=-0.310，-0.181 respectively，P =0.000，0.024 respectively).ConclusionSchizophrenia patients with few relapses of disease will demonstrate good therapeutic effect when treated with ziprasidone. Schizophrenia patients with previous history of extrapyramidal symptom, or with fewer relapses of disease may show higher occurrence of EPS; patients with prominent negative symptom, long duration of disease may predict lower occurrence of akathisia. Patients with prominent positive symptom may predict higher occurrence of acute dysmyotonia and Parkinson syndrome.

【Key words】schizophrenia; ziprasidone; effect; extrapyramidal symptom; predictive factors

(收稿日期：2016-01-20)

【中圖分類號】R 749.05

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.011]

*Corresponding author， E-mail： jhxlj@vip.163.com

基金項目：國家臨床重點?？平ㄔO項目。This study was supported by National Clinical Key Specialty Construction Project.

網絡出版時間：2016-04-1221∶03網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2103.004.html

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