抗艾滋病藥物研究：當(dāng)前的策略與未來(lái)的趨勢(shì)

艾滋病（AIDS）由人體免疫缺陷病毒（HIV）感染所致，是世界上嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病之一，對(duì)AIDS的防治是目前全球嚴(yán)峻的社會(huì)問(wèn)題和重大科研課題。目前有近30種抗HIV化學(xué)實(shí)體藥物被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，但是由于HIV遺傳異質(zhì)性和基因組的高度變異性，致使病毒對(duì)這些藥物極易產(chǎn)生耐藥性，使其臨床應(yīng)用受到很大限制。以多種藥物聯(lián)合應(yīng)用為特征的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（俗稱(chēng)“雞尾酒療法”）在一定程度上能增強(qiáng)持續(xù)抑制病毒復(fù)制的作用、緩解藥物耐藥性的產(chǎn)生。但是復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物代謝學(xué)，各種藥物相互作用所帶來(lái)的更強(qiáng)的毒副作用與并發(fā)癥。迫使研究者不斷開(kāi)發(fā)新型、高效、抗耐藥性的HIV抑制劑，同時(shí)不斷發(fā)現(xiàn)并確證藥物設(shè)計(jì)新靶點(diǎn)，不斷拓展抗艾滋病藥物設(shè)計(jì)新思路。

近日，山東大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)研究所劉新泳教授、展鵬副教授聯(lián)合國(guó)際著名病毒學(xué)專(zhuān)家Erik De Clercq教授（比利時(shí)Leuven大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物與免疫學(xué)研究所）在藥物化學(xué)權(quán)威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表評(píng)述文章。該文從藥物化學(xué)的視角，針對(duì)抗艾滋病藥物研究領(lǐng)域三個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題：耐藥性極易產(chǎn)生、難以清除的潛伏病毒儲(chǔ)庫(kù)、生物利用度差（多數(shù)由于溶解度差）；并通過(guò)剖析大量研發(fā)實(shí)例，提出了相應(yīng)的解決方案，總結(jié)了目前抗艾滋病藥物先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的策略。

作者認(rèn)為，綜合運(yùn)用基于片段的藥物設(shè)計(jì)、組合化學(xué)及多層級(jí)虛擬篩選等方法發(fā)現(xiàn)全新骨架的HIV抑制劑是克服現(xiàn)有藥物耐藥性的有效途徑。對(duì)于藥物化學(xué)工作者而言，將對(duì)靶點(diǎn)具有一定親和力的分子片段改造成具有高親和力及成藥性的候選藥物依然是具有挑戰(zhàn)性的工作，這一結(jié)構(gòu)優(yōu)化的過(guò)程要更加依賴(lài)靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)信息；靶標(biāo)誘導(dǎo)型動(dòng)態(tài)組合化學(xué)、優(yōu)勢(shì)片段組合庫(kù)的構(gòu)建及原位篩選（in situ bioassays）等組合化學(xué)新理念的應(yīng)用提高了發(fā)現(xiàn)HIV活性先導(dǎo)物的效率，特別是基于點(diǎn)擊化學(xué)組合庫(kù)的高通量篩選極大地拓展了優(yōu)勢(shì)片段的化學(xué)空間及生物活性篩選的效率，但是該途徑目前主要局限于CuAAC炔-疊氮環(huán)加成反應(yīng)，亟需將其他生物正交反應(yīng)開(kāi)拓性地運(yùn)用到組合化學(xué)中；對(duì)于多層級(jí)虛擬篩選，如何提高打分函數(shù)的精度、靶點(diǎn)的柔性、降低假陽(yáng)性率是需要解決的關(guān)鍵技術(shù)難題。

以現(xiàn)有的活性分子為先導(dǎo)化合物，運(yùn)用多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)、雙底物配體、抗體募集型分子設(shè)計(jì)等逐漸成為提高抗耐藥性、發(fā)現(xiàn)HIV抑制劑的新策略。但是運(yùn)用這幾種策略進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾會(huì)導(dǎo)致目標(biāo)化合物的分子量顯著增加、成藥性改變。此外，選擇合適的模版分子、并確定合適的抗體鏈接位點(diǎn)是抗體募集型分子設(shè)計(jì)的關(guān)鍵。

提高配體效率、剔除hERG抑制、增加藥物駐留時(shí)間（residence time）等多目標(biāo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化理念目前也已應(yīng)用到HIV抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化中。作者提出，通過(guò)基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)合理設(shè)計(jì)共價(jià)抑制劑是提高藥物駐留時(shí)間的有效途徑，這一思路會(huì)逐步應(yīng)用到HIV抑制劑的設(shè)計(jì)中。此外，基于靶點(diǎn)-配體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的分子雜合、構(gòu)象限制、環(huán)系的剖開(kāi)等也是HIV抑制劑結(jié)構(gòu)骨架演化（scaffold evolution）的常用方法。

隨著人們對(duì)HIV-1分子生物學(xué)及結(jié)構(gòu)生物學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)并確證一些抗艾滋病藥物作用的新靶點(diǎn)，如宿主因子、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-核酸相互作用等，基于這些新靶點(diǎn)的關(guān)鍵氨基酸殘基及“底物包被”假說(shuō)等新理念進(jìn)行“精準(zhǔn)”藥物設(shè)計(jì)也是克服現(xiàn)有藥物耐藥性的重要策略。

多數(shù)HIV抑制劑水溶性較差導(dǎo)致其生物利用度較低，為解決該科學(xué)問(wèn)題，近年來(lái)，磷酸酯、碳酸酯等新型前藥結(jié)構(gòu)逐漸運(yùn)用到水溶性差的HIV非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、gp120抑制劑、蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)修飾中。特別是磷酸酯類(lèi)gp120抑制劑前藥Fostemsavir（BMS-663068）即將進(jìn)入臨床III期，成為近年來(lái)為數(shù)不多的突破性抗艾滋病首創(chuàng)藥物。

HIV-1不能被徹底清除的主要障礙，是由于HIV-1的潛伏感染細(xì)胞（靜息記憶CD4+T細(xì)胞）所構(gòu)成的潛伏儲(chǔ)庫(kù)（Reservoir）的存在。處于潛伏狀態(tài)的病毒多以原病毒cDNA的形式整合至宿主基因組中，難以受到病毒的致細(xì)胞病變效應(yīng)，也不易受到高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物的作用。如何激活潛伏感染的細(xì)胞儲(chǔ)存庫(kù)并聯(lián)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物進(jìn)行殺滅，是根治艾滋病極具挑戰(zhàn)性的關(guān)鍵問(wèn)題。盡管HDAC抑制劑用于激活潛伏病毒儲(chǔ)庫(kù)已經(jīng)取得一定進(jìn)展，但是距離臨床應(yīng)用仍有艱難的道路要走。例如探明不同HDAC亞型在HIV潛伏病毒儲(chǔ)庫(kù)形成中的作用機(jī)制，在激活潛伏細(xì)胞的同時(shí)不增加未感染細(xì)胞被感染的敏感性，建立HIV潛伏感染細(xì)胞與動(dòng)物模型，用于各種藥物或激活劑的篩選和檢測(cè)等，均是需要亟需解決的問(wèn)題。

總之，藥物化學(xué)傳統(tǒng)方法和藥物設(shè)計(jì)新理念、新技術(shù)在抗艾滋病藥物研發(fā)中綜合運(yùn)用、相得益彰，并已取得了令人矚目的進(jìn)展。有理由相信，藥物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算化學(xué)等多學(xué)科交叉將在未來(lái)抗HIV藥物的研發(fā)中呈現(xiàn)更加光明的前景。