抗艾滋病藥物研究：當(dāng)前的策略與未來的趨勢

艾滋病（AIDS）由人體免疫缺陷病毒（HIV）感染所致，是世界上嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，對AIDS的防治是目前全球嚴(yán)峻的社會問題和重大科研課題。目前有近30種抗HIV化學(xué)實體藥物被美國FDA批準(zhǔn)上市，但是由于HIV遺傳異質(zhì)性和基因組的高度變異性，致使病毒對這些藥物極易產(chǎn)生耐藥性，使其臨床應(yīng)用受到很大限制。以多種藥物聯(lián)合應(yīng)用為特征的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（俗稱“雞尾酒療法”）在一定程度上能增強持續(xù)抑制病毒復(fù)制的作用、緩解藥物耐藥性的產(chǎn)生。但是復(fù)雜的藥代動力學(xué)和藥物代謝學(xué)，各種藥物相互作用所帶來的更強的毒副作用與并發(fā)癥。迫使研究者不斷開發(fā)新型、高效、抗耐藥性的HIV抑制劑，同時不斷發(fā)現(xiàn)并確證藥物設(shè)計新靶點，不斷拓展抗艾滋病藥物設(shè)計新思路。

近日，山東大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)研究所劉新泳教授、展鵬副教授聯(lián)合國際著名病毒學(xué)專家Erik De Clercq教授（比利時Leuven大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物與免疫學(xué)研究所）在藥物化學(xué)權(quán)威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表評述文章。該文從藥物化學(xué)的視角，針對抗艾滋病藥物研究領(lǐng)域三個關(guān)鍵科學(xué)問題：耐藥性極易產(chǎn)生、難以清除的潛伏病毒儲庫、生物利用度差（多數(shù)由于溶解度差）；并通過剖析大量研發(fā)實例，提出了相應(yīng)的解決方案，總結(jié)了目前抗艾滋病藥物先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的策略。

作者認(rèn)為，綜合運用基于片段的藥物設(shè)計、組合化學(xué)及多層級虛擬篩選等方法發(fā)現(xiàn)全新骨架的HIV抑制劑是克服現(xiàn)有藥物耐藥性的有效途徑。對于藥物化學(xué)工作者而言，將對靶點具有一定親和力的分子片段改造成具有高親和力及成藥性的候選藥物依然是具有挑戰(zhàn)性的工作，這一結(jié)構(gòu)優(yōu)化的過程要更加依賴靶點的結(jié)構(gòu)生物學(xué)信息；靶標(biāo)誘導(dǎo)型動態(tài)組合化學(xué)、優(yōu)勢片段組合庫的構(gòu)建及原位篩選（in situ bioassays）等組合化學(xué)新理念的應(yīng)用提高了發(fā)現(xiàn)HIV活性先導(dǎo)物的效率，特別是基于點擊化學(xué)組合庫的高通量篩選極大地拓展了優(yōu)勢片段的化學(xué)空間及生物活性篩選的效率，但是該途徑目前主要局限于CuAAC炔-疊氮環(huán)加成反應(yīng)，亟需將其他生物正交反應(yīng)開拓性地運用到組合化學(xué)中；對于多層級虛擬篩選，如何提高打分函數(shù)的精度、靶點的柔性、降低假陽性率是需要解決的關(guān)鍵技術(shù)難題。

以現(xiàn)有的活性分子為先導(dǎo)化合物，運用多靶點藥物設(shè)計、雙底物配體、抗體募集型分子設(shè)計等逐漸成為提高抗耐藥性、發(fā)現(xiàn)HIV抑制劑的新策略。但是運用這幾種策略進行結(jié)構(gòu)修飾會導(dǎo)致目標(biāo)化合物的分子量顯著增加、成藥性改變。此外，選擇合適的模版分子、并確定合適的抗體鏈接位點是抗體募集型分子設(shè)計的關(guān)鍵。

提高配體效率、剔除hERG抑制、增加藥物駐留時間（residence time）等多目標(biāo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化理念目前也已應(yīng)用到HIV抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化中。作者提出，通過基于靶點結(jié)構(gòu)合理設(shè)計共價抑制劑是提高藥物駐留時間的有效途徑，這一思路會逐步應(yīng)用到HIV抑制劑的設(shè)計中。此外，基于靶點-配體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的分子雜合、構(gòu)象限制、環(huán)系的剖開等也是HIV抑制劑結(jié)構(gòu)骨架演化（scaffold evolution）的常用方法。

隨著人們對HIV-1分子生物學(xué)及結(jié)構(gòu)生物學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)并確證一些抗艾滋病藥物作用的新靶點，如宿主因子、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-核酸相互作用等，基于這些新靶點的關(guān)鍵氨基酸殘基及“底物包被”假說等新理念進行“精準(zhǔn)”藥物設(shè)計也是克服現(xiàn)有藥物耐藥性的重要策略。

多數(shù)HIV抑制劑水溶性較差導(dǎo)致其生物利用度較低，為解決該科學(xué)問題，近年來，磷酸酯、碳酸酯等新型前藥結(jié)構(gòu)逐漸運用到水溶性差的HIV非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、gp120抑制劑、蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)修飾中。特別是磷酸酯類gp120抑制劑前藥Fostemsavir（BMS-663068）即將進入臨床III期，成為近年來為數(shù)不多的突破性抗艾滋病首創(chuàng)藥物。

HIV-1不能被徹底清除的主要障礙，是由于HIV-1的潛伏感染細胞（靜息記憶CD4+T細胞）所構(gòu)成的潛伏儲庫（Reservoir）的存在。處于潛伏狀態(tài)的病毒多以原病毒cDNA的形式整合至宿主基因組中，難以受到病毒的致細胞病變效應(yīng)，也不易受到高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物的作用。如何激活潛伏感染的細胞儲存庫并聯(lián)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物進行殺滅，是根治艾滋病極具挑戰(zhàn)性的關(guān)鍵問題。盡管HDAC抑制劑用于激活潛伏病毒儲庫已經(jīng)取得一定進展，但是距離臨床應(yīng)用仍有艱難的道路要走。例如探明不同HDAC亞型在HIV潛伏病毒儲庫形成中的作用機制，在激活潛伏細胞的同時不增加未感染細胞被感染的敏感性，建立HIV潛伏感染細胞與動物模型，用于各種藥物或激活劑的篩選和檢測等，均是需要亟需解決的問題。

總之，藥物化學(xué)傳統(tǒng)方法和藥物設(shè)計新理念、新技術(shù)在抗艾滋病藥物研發(fā)中綜合運用、相得益彰，并已取得了令人矚目的進展。有理由相信，藥物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算化學(xué)等多學(xué)科交叉將在未來抗HIV藥物的研發(fā)中呈現(xiàn)更加光明的前景。