槲皮素免疫學作用研究進展

蔡智謀　王曉慧　蔣冰之　杜丹　周曉青　李成文

摘要：槲皮素在自然界分布廣泛，具有多種藥理作用，本文就槲皮素的抗炎、抗腫瘤作用進行綜述，為槲皮素的臨床應用奠定理論基礎，以期發掘槲皮素的潛在臨床應用價值。

關鍵詞：槲皮素；藥理作用；抗腫瘤；抗炎；心血管保護

中圖分類號：R-3 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2016）16-0083-02

槲皮素（Quercetin，Que；3，3，4，5，5，7——Pcntabyolroxyflavonv），屬黃酮類化合物，廣泛的存在于自然界，多以甙的形式存在，如蘆丁（蕓香式）、槲皮甙、金絲桃甙等，經酸水解可得槲皮素。槲皮素具有抗炎、抗腫瘤、抗血小板聚集、內皮細胞保護、抗氧化以及抗低密度脂蛋白氧化效應、減輕心肌肥厚、抑制T細胞體外活化等多種作用。近20年來，國內外學者對槲皮的提取、分離純化、結構測定、理化性質、合成衍生物等進行了大量研究，本文主要就槲皮素的抗炎、抗腫瘤作用研究進展進行綜述。

一、抗炎作用

炎癥反應是多種細胞和細胞因子參與的復雜反應。它們之間相互促進或拮抗，共同構成了復雜的調控網絡，受信號轉導通路調節。槲皮素的抗炎作用機制如下。

1.槲皮素作為蛋白激酶抑制劑，調節蛋白激酶信號通路。槲皮素作為天然蛋白激酶抑制劑，具有競爭性結合PI3K等蛋白激酶上的ATP-結合位點的作用，從而改變激酶的磷酸化狀態使其失活。同時槲皮素還可抑制PKC的轉運和活性，阻斷Ca2+內流，從而抑制組胺、白三烯、前列腺素D等炎癥介質釋放，起到減輕炎癥反應的作用。槲皮素還可以抑制信號傳導及轉錄激活子1和核轉錄因子-кB（NF-кB）的激活及絲裂原活化蛋白激酶家族磷酸化，抑制巨噬細胞、小神經膠質細胞和肥大細胞產生腫瘤壞死因子α（TNF-α）和氧化亞氮，減少致命的休克反應[1]。

2.槲皮素作為信號分子，調節基因表達。槲皮素能選擇性作用于多種蛋白激酶和脂質激酶的信號級聯放大過程中的不同組分，從而改變靶分子的磷酸化，抑制或激活相應信號途徑，影響炎癥細胞功能。IL-6是炎癥起始階段的一個重要的致炎因子。脂多糖（LPS）可以通過與細胞膜上的Toll樣受體及其他LPS受體相結合，刺激多種細胞合成分泌多種促炎因子，包括IL-6。研究發現，槲皮素在LPS誘導中性粒細胞產生炎癥因子IL-6的過程中，通過抑制中性粒細胞表達IL-6mRNA、減少IL-6的合成和分泌，從而在炎癥早期發揮其減輕炎癥反應的作用[2]。NF-kB這種重要核轉錄因子廣泛存在于真核細胞內，早期免疫反應和炎癥反應各階段的許多分子都受NF-kB的調控，NF-kB在由炎癥介質、細胞因子和蛋白酶類參與的疾病發生發展中發揮著重要作用。不難理解NF-kB的過度激活是炎癥反應的重要原因之一，而槲皮素能夠通過調節NF-kB的活性，在mRNA水平和蛋白水平抑制誘導型一氧化氮合酶、環氧化酶2和C反應蛋白，發揮抗炎作用。

二、抗腫瘤作用

1.槲皮素抑制腫瘤細胞增殖。腫瘤細胞的細胞周期失控，不受正常調控系統的控制，能不斷地分裂和增殖。多種腫瘤細胞的增殖能受槲皮素的抑制。槲皮素可明顯抑制胃癌SGC7901的細胞增殖[3]，其機制可能為，槲皮素使細胞端粒酶活性降低，阻滯細胞G0期向S期的發展，造成G0期細胞堆積阻滯，細胞DNA合成和復制被阻斷，誘導細胞凋亡。同樣，在抗腦膠質瘤體內實驗研究中，槲皮素可通過抑制高H2O2誘導的磷酸化細胞外反應激酶（ERK）與p53蛋白表達，從而抑制大鼠C6腦膠質瘤細胞的增殖[4]。槲皮素下調COX-2、p65和Survivin mRNA的表達，呈現明顯的濃度依賴性和時間依賴性抑制CNE-2Z細胞的增殖[1，5]。

2.槲皮素誘導腫瘤細胞凋亡。細胞凋亡是多因子參與的嚴格調控的過程，槲皮素通過干擾caspase、p53、Bcl-2、PTK、AMPK等相關因子的表達來誘導腫瘤細胞的凋亡。Hela細胞為人宮頸鱗狀上皮癌細胞系，有研究結果顯示，槲皮素可使Hela細胞的增殖得到明顯抑制，并能誘導其凋亡。其可能機制為槲皮素通過降低HeLa細胞線粒體膜電位，從而增強HeLa細胞caspase-3的活性，使細胞發生染色質凝聚、核酸激活和骨架斷裂崩解等造成細胞凋亡；另一方面，可導致腫瘤細胞內鈣穩態失衡使線粒體功能紊亂，線粒體膜電位下降，兩種作用相互促進，進一步活化caspase-3酶，誘導細胞發生不可逆性凋亡[6]。眾所周知，p53是具有促進細胞凋亡的重要凋亡相關蛋白。實驗研究表明，在K-ras基因突變細胞中槲皮素發揮p53的激活物作用，能誘導p53的靶基因，如p53下游促凋亡基因和p21上調，進而上調腫瘤細胞p53蛋白表達[7-9]。不僅Kim等[10]國外實驗發現，槲皮素能夠降低HT-29結腸癌細胞中Bcl-2蛋白水平，國內研究也表明，槲皮素還可以抑制Lovo結腸癌細胞中Bcl-2蛋白表達，并同時激活Bax和caspase-3蛋白，導致誘導細胞凋亡[8]。通過研究槲皮素對胰腺癌MiaPaca-2細胞的生長以及多EGFR、PTK活性作用的影響發現：延長槲皮素對細胞的作用時間，能誘導細胞發生凋亡。此研究結果也表明，槲皮素作為PTK抑制劑，通過抑制癌細胞蛋白磷酸化程度從而阻斷EGFR信號通路，使MiaPaca-2細胞的生長受到顯著抑制，并促進其凋亡[11]。在大鼠的體內研究也發現，經100mg/kg槲皮素治療6周后，大鼠的結腸癌瘤體體積顯著縮小，凋亡相關蛋白AMPK也明顯上調[9]。Lee等[12]發現，經槲皮素作用后的HT-29結腸癌細胞中AMPK與COX-2的表達降低有關，使用AMPK抑制劑可增加COX-2表達，此實驗結果可表明槲皮素能通過激活AMPK來抑制腫瘤細胞增殖，并能誘導其凋亡。

綜上所述，槲皮素具有廣泛的抗炎、抗腫瘤作用。目前對于槲皮素的研究模型仍以動物為主，在今后的研究中應加大以人為模型的研究，以期讓槲皮素能廣泛應用于臨床。

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