血脂管理進展及思考

孫根義

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血脂管理進展及思考

孫根義

摘要：動脈粥樣硬化（AS）是冠心病、缺血性腦卒中和外周血管疾病（動脈粥樣硬化性心血管疾病，ASCVD）的病理基礎，血膽固醇水平與ASCVD發病風險密切相關。中國心血管病患病率和死亡率呈上升趨勢。ASCVD防治任務艱巨。血脂管理的目標是降低ASCVD風險。非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C）包括所有致AS脂蛋白膽固醇，非HDL-C與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）并列為血脂管理干預靶標可能更為適合。依據風險評估，設定血脂達標值適用于中國臨床。生活方式干預是血脂管理的基礎，綜合干預各項危險因素方可有效防治ASCVD。

關鍵詞：動脈硬化；膽固醇；動脈粥樣硬化性心血管疾病；血脂管理

動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascu?lar disease，ASCVD）是我國人口死亡的第一位病因，膽固醇代謝異常是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的基礎因素。以調整膽固醇水平為主的血脂管理是降低ASCVD風險的關鍵措施之一。近年來，有關血脂管理的國際、國內指南相繼公布，內容不斷更新，其基本觀點相同，干預措施存異。因此，有必要立足于我國流行病學和臨床病學實踐，對血脂管理方面進展進行思考，探討相應措施，更好地實施心血管疾病的防治工作。

1　AS與膽固醇

AS是冠心病、缺血性腦卒中和外周血管疾病的病理基礎。冠心病、缺血性腦卒中和外周血管疾病統稱為ASCVD。一個多世紀以來，AS的基礎研究和ASCVD的流行病學研究確立了AS發病的膽固醇（cholesterol，C）學說。

1913年，Bacmeister與Henes報告，AS病變患者血漿膽固醇水平升高。1914年，Anitschkow用高膽固醇食物喂養家兔，制作出AS動物模型。1973年Goldstein和Brown研究發現低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受體并闡明LDL的體內代謝。其后，Hessler發現內皮細胞氧化修飾型LDL。Steinberg通過相關研究提出LDL氧化修飾機制學說。美國弗雷明翰心臟研究（Framingham Heart Study）始于1948年，對5 209例研究對象進行觀察，每2年對心血管疾病相關檢測項目進行復查，提出冠心病危險因素的概念。30年隨訪顯示，血膽固醇>8.0 mmol/L人群比血膽固醇<4.9 mmol/L人群冠心病危險增加7倍。50余年3代人的調查結果顯示，血膽固醇水平與冠心病呈顯著線性相關。

數十年來，諸多研究顯示包括單純飲食控制、外科回腸旁路手術、藥物干預等措施可顯著降低血總膽固醇（TC），從而使冠心病發生風險明顯降低。20世紀80年代，隨著他汀類藥物的研發和應用，血TC水平顯著降低，冠心病事件發生風險也顯著下降。

百余年序貫的AS基礎、流行病學、前瞻性雙盲臨床試驗研究支持AS的膽固醇學說，血膽固醇升高是致AS發生發展的直接因素。

2　血脂管理的目標

國家心血管病中心發布的《中國心血管病報告2012》顯示，中國心血管病患者達2.9億，每年約350萬人死于心血管病[1]。《柳葉刀》雜志發布的《全球疾病負擔2013》評估了1990—2013年間188個國家（人口）死亡情況。報告顯示，中國最致命3種疾病是腦卒中、冠心病及慢性阻塞性肺疾病，3種疾病致死人數占2013年全部死亡人數的46%[2]。1990—2013年，高收入國家地區心血管病死亡率下降22%，而《中國心血管病報告2013》顯示，中國心血管病患病率呈持續上升；心血管病死亡率呈上升趨勢，從2009年始，上升勢頭趨緩[3]。《中國心血管病報告2014》提出目前心血管病（包括腦血管病）已成為我國城鄉居民首要死亡原因，最新統計數據顯示，心血管病占農村居民死亡原因的44.8%，占城市居民死亡原因的41.9%，均位列第一，其后分別是腫瘤、呼吸系統疾病、損傷和中毒。近幾年農村心血管病死亡率已經超過城市[4]。

面對缺血性心血管病高發病率和高死亡率的形勢，防治ASCVD必須受到重視。2013年美國心臟病學學會（ACC）和美國心臟協會（AHA）聯合發布了《降低成人ASCVD風險膽固醇治療指南》（簡稱《2013ACC/AHA指南》）[5]。指南并未強調血脂異常，而是全面關注ASCVD風險的降低。拓寬降膽固醇治療以預防ASCVD的管理范圍。明確血脂管理的目標為降低ASCVD風險。指南雖針對美國患者制定，但對我國血脂管理理念有一定的影響。中國國家膽固醇教育計劃（CCEP）委員會制定的《2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議》（簡稱《2014中國專家建議》）同樣把降低ASCVD風險作為目標[6-7]。

《2013ACC/AHA指南》與美國國家膽固醇教育計劃成人治療專家組指南（ATPⅢ）相比，關注點由降低冠心病風險更改為降低ASCVD風險；由使用弗雷明翰風險評分評估10年冠心病風險改為使用匯總隊列方程評估10年ASCVD風險（包括首發非致死和致死性心肌梗死、非致死和致死性卒中）。結合臨床情況，確定通過他汀類藥物等治療獲益的AS?CVD高風險人群，包括ASCVD二級和一級預防。而《2014年英國NICE血脂管理指南》（簡稱《2014英國NICE指南》）ASCVD的定義中，尚包括影像學證實的亞臨床動脈粥樣硬化病變，并將慢性腎臟疾病（CKD）特別是腎小球濾過率（eG?FR）<60 mL/（min·1.73 m2）的患者列為極高危人群[8]。《2014中國專家建議》把CKD患者列為高危人群進行調脂。《2014年美國國家脂質協會（NLA）血脂異常管理建議》（簡稱《2014NLA建議》）中，確定的ASCVD范圍也更為寬泛，除明確的ASCVD外，尚包括其他有臨床證據的動脈粥樣硬化性疾病：冠狀動脈粥樣硬化，腎動脈粥樣硬化，繼發于AS的主動脈瘤，頸動脈斑塊，管腔狹窄≥50%[9]。

降低膽固醇的目標是降低ASCVD風險，無論是二級預防還是一級預防。2010年全國調查結果顯示：血清TC≥6.22 mmol/L ASCVD患病率在18歲以上的男性和女性分別為3.4%和3.2%；血清甘油三酯（TG）≥2.26 mmol/L ASCVD的男女患病率分別為13.8%和8.6%。然而，依據歷年中國心血管病報告數據，需要降低膽固醇以降低ASCVD風險一級和二級預防人群遠多于此，國內外各項指南、共識所確定調脂對象均非僅限于血脂超出正常值范圍者。降低ASCVD風險是降低膽固醇的最終目的。因而，以降低ASCVD為目標，對相關人群進行調脂治療，采用“血脂管理”比“血脂異常防治”更有助于增強臨床醫生的抗AS的觀念和提高患者的依從性。

3　血脂管理的靶標

LDL在ASCVD發生發展的病理生理過程中發揮核心作用，大量隨機化研究證實降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）可顯著減少ASCVD事件發生風險，無可爭議，LDL-C是血脂管理的主要靶目標。

近年，諸多證據顯示，極低密度脂蛋白（VLDL）與ASCVD的發病風險密切相關。LDL-C與VLDL-C統稱為非HDLC，其中包括所有致AS脂蛋白中的膽固醇。

乳糜微粒、VLDL及其殘粒中TG含量高，統稱為富含TG脂蛋白。血TG升高常反映乳糜微粒、VLDL殘粒增多，這些殘粒脂蛋白具有致AS作用。PROCAM、AFCAPS/Tex?CAPS、CMS等研究表明，高甘油三酯血癥與冠心病、腦卒中獨立相關[10-13]，他汀類有效降低LDL-C后，血TG增高成為心血管病剩留風險的重要部分。

在普伐他汀或阿托伐他汀在心肌梗死溶栓治療中評估和影響研究（PROVE.IT.TIMI-22）中，他汀治療使LDL-C< 1.8 mmol/L，而TG≥2.26 mmol/L者發生死亡、心肌梗死和急性冠脈綜合征的風險較血TG<2.26 mmol/L者增高50%[10,14]。

2002年中國居民營養與健康狀況調查結果顯示，我國≥18歲人群高甘油三酯血癥患病率為11.9%，北京地區35～44歲人群高甘油三酯血癥患病率由1992年的13.3%升至2002年的30.2%[15]。

許多研究表明，對ASCVD，非HDL-C風險預測作用強于LDL-C。一項研究中，使用弗雷明翰心臟研究中數據，男2 693例，女3 101例基線無冠心病者，評估不同LDL-C和非HDL-C水平的冠心病風險。結果顯示，在同一非HDL-C水平，LDL-C與冠心病風險無相關性。相反，在同一LDL-C水平，非HDL-C水平與冠心病風險強相關[16]。

《2013 IAS全球血脂異常診治建議推薦》：對于確診為ASCVD患者理想水平是LDL-C<1.8 mmol/L，或非HDL-C< 2.6 mmol/L。提出非HDL-C為致AS膽固醇主要形式[17]。

《2014 NLA指南》強調，共同關注非HDL-C和LDL-C目標值，因為兩者可能未同時達標，致AS膽固醇有效管理有望兩項靶標同時達標，并認為非HDL-C是比LDL-C更重要的靶標[9]。

《2014英國NICE指南》強調，流行病學研究顯示非HDL-C較LDL-C對ASCVD患病率和死亡率具有更強的預測價值[8]。

《2014中國專家建議》將LDL-C作為主要干預靶標，非HDL-C可作為LDL-C替代指標，不建議應用他汀類之外藥物升高HDL-C[6]。《血脂相關性心血管剩留風險控制中國專家共識》建議對于心血管疾病患者及高危人群，LDL-C達標后，若TG≥2.26 mmol/L，應啟動相應藥物治療，目標為非HDL-C達標（LDL-C達標值+0.78 mmol/L）[18]。

結合國際指南內容，依據中國高甘油三酯血癥發病率，將LDL-C和非HDL-C并列為血脂管理的干預靶標可能更為適合。

4　血脂管理達標

《2013ACC/AHA指南》確定4類他汀類獲益人群：（1）臨床ASCVD患者。（2）原發性血LDL-C>4.9 mmol/L者。（3）40～75歲糖尿病患者且血LDL-C在1.8～4.9 mmol/L者。（4）40～75歲無ASCVD和糖尿病，但10年心血管病風險> 7.5%（匯集隊列風險方程，Pooled Cohort Equations）且血LDL-C在1.8～4.9 mmol/L者。推薦合適強度的他汀治療。但并未設置LDL-C達標值[5]。

《2014英國NICE指南》同樣未設置血脂管理達標值[8]。

《2014 NLA指南》基于危險評估、分層血脂管理，繼續保留治療達標值，內容包括非HDL-C和LDL-C的開始藥物治療的達標值和不同危險分層的達標值[9]。

《2014中國專家建議》依據我國ASCVD的流行病學和臨床情況，評估患者獲益/風險比。2010年發表的降膽固醇治療協作組（CTT）薈萃分析結果顯示，與LDL-C≥2.0 mmol/L患者相比，基線LDL-C低于此水平的患者應用他汀類藥物治療仍可獲益，建議應用他汀類藥物將ASCVD患者和糖尿病+高血壓或其他危險因素患者LDL-C控制于<1.8 mmol/L，若相應的他汀類藥物治療后，LDL-C不能達標者，可將基線LDL-C水平降低50%作為替代標值[6-7]。亦可聯合應用他汀和膽固醇吸收抑制劑。

調脂達標值基于流行病學研究和隨機對照試驗（RCT）設定，依據ASCVD及危險因素的有無進行低危、中危、高危、極高危風險分層。設定膽固醇干預標值和控制標值。臨床醫生據此確定調脂對象、藥物、劑量以及與患者進行溝通，提高其依從性。因此血脂管理中設定達標值仍是必要的。

在生活方式干預的基礎上，他汀類藥物是ASCVD防治的基石。《2013ACC/AHA指南》不設達標值，但建議所有確診ASCVD患者給予高強度他汀治療。由于種族遺傳學背景差異，中等強度他汀類藥物治療可使大多數中國患者LDL-C達標，因此，不推薦常規高強度他汀類治療。

他汀類藥物有效降低LDL-C之后，高甘油三酯血癥成為心血管病主要剩留風險之一。血TG測定值可受飲食、活動、體位等諸多因素影響。因此，臨床檢測血TG值時，可能有所高估。飲食控制等生活方式干預對高甘油三酯血癥具有較顯著效果。血TG≥5.65 mmol/L者應立即啟用降TG藥物治療，以預防急性胰腺炎。血TG在2.26～5.64 mmol/L，先以LDL-C和非HDL-C達標。ASCVD二級預防中，經適當強度他汀類藥物治療后，非HDL-C仍不達標，可在他汀類藥物治療基礎上合用非諾貝特類藥物等。

他汀類與貝特類聯合治療的安全性始終是臨床調脂治療中關注的問題。貝特類和他汀類單藥治療均有可能與肌病風險增加相關。不同的貝特類藥物安全性存在著顯著差異。吉非羅齊聯合他汀類肌病風險顯著高于非諾貝特。ACCORD血脂研究顯示，與單用他汀藥物比較，他汀藥物聯合非諾貝特組不良事件發生率無顯著性差異[10]。但他汀類和貝特類聯合治療的臨床研究資料尚少，對于肌病易患者應審慎。聯合治療中，兩者應從較低劑量開始，劑量不宜偏高，錯開兩藥血濃度峰值，避免與阻礙兩類藥物代謝的藥物合用，并密切監測相關不良反應。

此外，在他汀類藥物基礎上聯合煙酸、ω-3脂肪酸調脂研究均未證實可進一步降低心血管病風險。

5　ASCVD防治的綜合干預

我國面臨著ASCVD患病率和死亡率上升的嚴峻形勢，ASCVD的防治任務艱巨。除血脂管理外，高血壓、高血糖、吸煙、缺少運動、超重或肥胖等危險因素的控制對于不同人群分別具有重要意義。血脂管理中，降低膽固醇在ASCVD防治中僅為重要的一環。

無論ASCVD一級或二級預防，生活方式干預均為基礎。（1）控制飲食中膽固醇、飽和脂肪酸、反式脂肪酸及食鹽攝入量，增加蔬菜、水果、富含ω-3脂肪酸魚類攝入。（2）戒煙限酒。（3）增加體力運動，控制總熱量攝入，維持理想體質量。

只有綜合干預各項危險因素，才能有效防治ASCVD。

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（2015-08-25收稿2015-10-27修回）

（本文編輯魏杰）

細胞與分子生物學

作者單位：天津市胸科醫院（郵編300222）

Progress and thinking on the management of lipids

SUN Genyi
Tianjin Chest Hospital, Tianjin 300222, China

Abstract:Atherosclerosis is the pathological basis of coronary heart disease, ischemic stroke and peripheral vascular disease (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD). Blood cholesterol levels are closely related to ASCVD. The preva?lence and mortality of cardiovascular disease are increasing in China, which is a difficult task. The lipid management goal is to reduce the risk of ASCVD. Atherogenic cholesterol-non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) and low-den?sity lipoprotein cholesterol (LDL-C) are used as the primary targets of therapy, which may be more appropriate for lipid man?agement setting dislipidaemia value applied to Chinese clinic. Lifestyle intervention is the basis of lipid management. Effec?tive prevention and treatment of ASCVD require the comprehensive intervention of risk factors.

Key words：arteriosclerosis; cholesterol; atherosclerotic cardiovascular disease; lipid management

作者簡介：孫根義，男（1943.4），天津市胸科醫院、天津醫科大學胸科臨床學院心內科主任醫師、二級教授、研究生導師。享受國務院特殊津貼專家。從事內科、心內科臨床、教學、科研工作四十余年，擅長心血管病臨床及介入診斷、治療。19世紀80年代，在天津市率先開展風濕性心臟病、先天性心臟病介入治療及遠程電話心電圖監測等技術。曾向天津、河北、北京等省市推廣。獲科研成果10項，市級、局級科技進步獎5項。填補天津市衛生技術空白5項。在《天津醫藥》、《中華內科學雜志》、《中華心血管病學雜志》、《CHEST》、《中華心律失常學雜志》等國內外雜志發表學術論文八十余篇。參編學術專著3部。中華醫學會專家會員，中華醫學會全國心血管病學術會議學術指導委員會委員，中華醫學會心血管病學會第四屆、第五屆天津分會委員，天津市心臟學會資深理事，天津市高血壓、心力衰竭學術委員會名譽主任委員，天津市生物醫學工程學會心血管重癥醫學委員會資深顧問，天津市生物醫學工程學會心律學會資深理事。《天津醫藥》雜志常務編委，《中華危重病急救醫學》雜志特約編委。曾獲中華醫學會倫理學分會人文醫學榮譽獎，中國科協抗震救災先進個人，天津市衛生系統醫德高尚百面紅旗等表彰。

中圖分類號：R589.2

文獻標志碼：A

DOI：10.11958/20150125