甲硝唑口含片的溶出度測定

吳巍 郭留城 徐振興 申長樂

摘 要： 目的：建立甲硝唑口含片溶出度的測定方法。方法：采用轉籃法，以稀鹽酸（9→1000）為溶出介質，轉速為100r/min，45min時取樣，以紫外分光光度法測定甲硝唑口含片的含量。結果：甲硝唑可以采用紫外分光光度法測定甲硝唑口含片溶出度；3批中試樣品在45min時的累計溶出度均符合Ch.P（2015）的規定，其數值分別為（99.4±0.22）%（RSD為0.21%，n=6）、（99.0±0.32）% （RSD為0.27%，n=6）、（98.4±0.18）% （RSD為0.34%，n=6）。結論：該甲硝唑口含片測定方法科學合理、簡便易行、結果準確。

關鍵詞：甲硝唑口含片 溶出度測定 轉籃法 紫外分光光度法

中圖分類號：R943 文獻標識碼：A 文章編號：1003-9082（2016）05-0283-01

溶出度實驗是評價口服固體制劑內在質量的一種必要手段，對保證藥物能從制劑中順利溶出而發揮療效起到十分重要的作用，也是新藥評審的重要依據[1]。甲硝唑是臨床常用的、療效肯定的抗厭氧菌藥物，而且價格較便宜，有利于減輕患者的經濟負擔，不但用于治療厭氧菌感染，而且是抗多種寄生蟲、原蟲等的重要藥物，目前尚未見有甲硝唑口含片上市，為了方便口腔厭氧菌感染的患者用藥和疾病的治療，筆者采用矯味制劑技術，將甲硝唑原料制備成了甲硝唑口含片[2]。筆者參考相關文獻，采用紫外分光光度法，測定了甲硝唑口含片溶出度，并通過方法學驗證了溶出度測定方法科學性。

一、材料

1.儀器 ZRC-6ST型智能溶出度測定儀 （天津創興電子設備制造有限公司）；ZPY1036型旋轉式壓片機（上海天祺制藥機械有限公司）；Carry-100紫外可見分光光度計（美國瓦里安儀器有限公司）；DZF-6020真空干燥箱（上海基瑋試驗儀器設備有限公司）；TE214S型電子分析天平（德國賽多利斯）。

2.藥品與試劑 甲硝唑對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：090806，純度：99.90%）；甲硝唑原料（宜昌長江藥業有限公司，批號：20140162）；甲硝唑口含片（自制，批號：150601，150602，150603，規格：100mg/片）；十二烷基硫酸鈉（SDS，湖南爾康制藥有限公司）；其他試劑均為分析純。

二、方法與結果

1.甲硝唑口含片的制備 參照杜利月[2]“甲硝唑口含片制備工藝研究”中制備甲硝唑口含片，按處方量稱取已粉碎好的甲硝唑及輔料，混合均勻后加入適量的蒸餾水制軟材，制濕顆粒，減壓干燥，整粒，邊攪拌邊噴入檸檬香精，密封保存24h，再加入干顆粒重量0.2%的羧甲基淀粉鈉和0.5%的硬脂酸鎂，混勻后，測定含量，計算片重，壓片，備用。重復制備三批，批號編訂為：150601、150602、150603。

2.測定方法 參照張林俠[5]“紫外分光光度法測定復方甲硝唑酮替芬溶液的含量”中甲硝唑的含量測定方法，測定甲硝唑口含片的含量。精密稱取干燥至恒重的甲硝唑對照品適量，配置成1ml含甲硝唑對照品522.0μg的對照品標準溶液。精密量取甲硝唑標準溶液，以0.1mol/L鹽酸溶液稀釋10倍，搖勻作為供試液，以0.1mol/L鹽酸溶液作為空白對照，采用瓦里安Carry-100紫外分光光度計在277nm波長處測定吸光度A，通過回歸方程計算含量。

3.含量測定方法的驗證 參照2010年版《中華人民共和國藥典》二部附錄中[3]，有關紫外分光光度法測定含量的方法學驗證方法，驗證在277nm波長處測定甲硝唑口含片的含量測定方法。通過驗證發現甲硝唑口含片的含量測定方法的線性方程、回收率、精密度、穩定性、干擾實驗等符合規定。

4.溶出方法的選擇 轉籃法、槳法與小杯法均可用于藥物溶出度的測定，并載于2010年版《中華人民共和國藥典》二部附錄中[3，6]，但其適用的范圍并不完全相同，主藥含量較低的制劑適用于小杯法，主藥含量較高的制劑適用于轉籃法與槳法。甲硝唑口含片中的主藥含量較高，故只比較了轉籃法與槳法對試驗的影響。在相同溶出條件下，使用同一批樣品（批號：150601），分別采用轉籃法和槳法考察溶出度，在45min時的溶出結果為轉籃法測定的平均溶出度為（94.89±0.41）%，槳法測定的平均溶出度為（96.15±0.37）%。兩種方法測定的溶出度效果均比較好，但由于籃法將藥品置于溶出液的中間，更接近于藥品在胃液中的真實情況[7]，因此，甲硝唑口含片的溶出度的測定選擇轉籃法。

5.溶出介質的選擇 取樣品（批號：150601）采用籃法，轉速為100r/min，溶出介質均為900ml，分別在5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60min時取樣5ml，精密吸取續濾液2ml，加入溶出介質稀釋至適宜倍數，搖勻，測定吸光度，計算其累積溶出度。選擇5種常用的溶出介質分別測定甲硝唑口含片的累積溶出度，溶出曲線見圖1。

圖1 甲硝唑口含片在5種溶出介質中的溶出曲線

圖1結果表明，甲硝唑口含片在水中最不易溶出，在稀鹽酸（9→1000）中的溶出最好，在0.8%SDS溶液、醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液中的溶出情況雖比在水中較好，但是與稀鹽酸（9→1000）相比也較差，在水、0.8%SDS溶液、醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液的溶出均不符合規定，故選作為稀鹽酸（9→1 000）溶出介質。

6.轉速的選擇 取批號為150602的甲硝唑口含片以稀鹽酸（9→1000）為溶出介質，轉速分別為75、100r/min，溶出體積為900ml，溶出30min后取樣，測定其溶出度[3，4-6]。結果顯示，轉速r=100 r/min時，平均溶出度為96.16%（n=6）；轉速為r=75r/min時，平均溶出度為78.69 %（n=6）。因此選擇在轉速r=100 r/min時測定甲硝唑口含片溶出度的較好。

7.溶出度時間的選擇 取3批樣品，照溶出度測定法（XC第二法），以鹽酸（9→1000）900ml為溶出介質，轉速為100r/min，取樣5ml后補加5ml溶出介質；取續濾液稀釋至適宜倍數，測定吸光度，計算出每片的溶出度。三批樣品的累積溶出度結果分別為（99.4±0.22）%（RSD為0.21%，n=6）、（99.0±0.32）% （RSD為0.27%，n=6）、（98.4±0.18）% （RSD為0.34%，n=6）。結果表明45min時的累積溶出度已大于90%，因此，擬定取樣時間為45min。

8.溶出均一性試驗 取同一批（批號：150601）口含片6粒，在37℃時同時溶出，于5，10，20，30，45，60min時取樣測定吸光度，計算其累積溶出度，溶出曲線見圖2。結果表明甲硝唑口含片的溶出度均一性及溶出度情況良好。

圖2 溶出度均一性試驗結果（n=6）

三、討論

前期試驗中發現粘合劑的種類和用量對甲硝唑從口含片中溶出的影響較大，在制備的過程中層選擇粘性較好的0.5%羥丙基甲基纖維素作為粘合劑，但是在做溶出的過程中發現甲硝唑口含的崩解時間較長，需要較長時間才能完全溶出，因此，在制備的過程中，選擇了具有可溶且具有甜味和粘合性較強的蔗糖作為稀釋劑，選用水作為潤濕劑，來制備甲硝唑口含片。此外，本課題組參照中國藥典中甲硝唑片溶出度測定方法[3]，考察了多種溶出參數，包括溶出介質、溶出時間、轉速、溶出方法等，優化了甲硝唑口含片溶出度的測定方法，試驗發現，采用轉籃法測定甲硝唑口含片中的溶出較好。

綜上所述，本試驗建立的甲硝唑口含片測定方法科學合理、簡便易行、結果準確，可用于甲硝唑口含片的溶出度考察。

參考文獻

[1]王翼，繆婭妮，詹長娟，等. 尼群地平片在不同介質中的溶出度比較[J]. 醫藥導報，2014，33（12）：1639-1641.

[2]杜利月.甲硝唑口含片制備工藝研究[J].中國醫藥導報，2010，7（3）：58-59.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：153-157、附錄XC.

[4]Ibrahim F1，El-Enany N，El-Shaheny RN， Development and Validation of a New HPLC Method for the Simultaneous Determination of Paracetamol， Ascorbic Acid， and Pseudoephedrine HCl in their Co-formulated Tablets. Application to in vitro Dissolution Testing [J]. Anal Sci.2015，31（9）：943-947.

[5]張林俠. 紫外分光光度法測定復方甲硝唑酮替芬溶液的含量[J]. 海峽藥學，2015，27（10）：65-67.

[6]胡慶梅，彭紅，程青正.對氯苯氧異丁酸甲氧基苯丙烯酸酯膠囊的溶出度測定[J].中國藥房，2014，25（13）：1207-1209.