局限期小細胞肺癌前兩周期EP方案化療有效性與預后

丁新民　馮華松　伏婷婷　聶舟山　潘　磊　王　勇

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院老年呼吸科，北京　100038)

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局限期小細胞肺癌前兩周期EP方案化療有效性與預后

丁新民馮華松1伏婷婷1聶舟山1潘磊王勇

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院老年呼吸科，北京100038)

〔摘要〕目的探討前兩周期順鉑加依托泊苷(EP)方案化療敏感性對局限期小細胞肺癌預后的影響。方法選取2007年1月1日至2013年12月31日在中國人民解放軍海軍總醫院確診局限期小細胞肺癌初治的住院患者58例，接受常規的兩周期EP化療后聯合局部放療。兩周期EP方案化療結束后評估近期療效，完全緩解(CR)和部分緩解(PR)患者為化療有效組，無變化(SD)和疾病進展(PD)患者為化療無效組，繼續2～4周期EP方案化療并同步放療。觀察毒副作用，評估完成4～6周期EP方案化療同步放療結束后4 w內的近期臨床有效率(RR)，以疾病無進展生存時間(PFS)為隨訪終點。結果共有55例患者完成4～6周期EP方案化療及同步放療，其中化療有效組39例，化療無效組16例，兩組性別和年齡分布無統計學差異。化療有效組的RR為79.5%(31/39)，化療無效組為37.5%(6/16)，χ2=5.125，P=0.004，差異有統計學意義。中位PFS：化療有效組18個月，化療無效組6.0個月，χ2=5.212，P=0.022，差異有統計學意義。兩組骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等不良反應無統計學差異。結論前2周期EP方案化療有效的局限期小細胞肺癌患者的預后優于化療無效患者。

〔關鍵詞〕局限期小細胞肺癌；化療敏感性

小細胞肺癌(SCLC)約占原發性支氣管肺癌的15%～25%，其生物學特性是惡性程度高，容易發生轉移，對化療、放療比較敏感。目前，國內外指南均推薦局限期小細胞肺癌(LS-SCLC)的治療方案是1～2周期順鉑/卡鉑(EP/CE)方案化療后同步放療〔1～4〕。雖然LS-SCLC對依托泊苷聯合EP/CE化療總有效率達可到50%～70%，但仍有部分患者效果不佳。而化療療效不佳的患者是否還按原化療方案同步放療，目前還很少有研究涉及。本研究主要觀察同步放療前的EP/CE化療效果對LS-SCLC預后的影響，為化療無效患者后續治療方案選擇提供思路。

1對象與方法

1.1一般資料選取2007年1月1日至2013年12月31日在中國人民解放軍海軍總醫院初治的病理確診LS-SCLC患者58例。納入標準：(1)治療方案采用2周期EP方案化療后開始同步放療，共完成化療4～6周期；(2)美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分≤2，預計生存期>3個月；(3)心、肝、腎等重要臟器功能基本正常；(4)未發生或合并其他惡性腫瘤，未接受過放化療；(5)患者或家屬充分知情同意。

1.2化療藥物劑量和給藥方法依托泊苷100 mg/m2，d1～3；順鉑75～80 mg/m2，d1；21 d為1個周期，共4～6周期。化療期間常規給予對癥支持治療。

1.3三維適形放療第2個周期化療結束第21天內經療效評估后進行同步胸部三維適應放療。胸部三維適形放療的靶區確定按照國際輻射測定委員會制定的指導原則，采用CTSim定位系統對病灶部位進行適形定位，勾畫放射治療靶區面積(GTV)，通常包括原發病灶、縱隔內>0.5 cm的淋巴結，并包括化療前影像學證實轉移的淋巴結所在的整個淋巴引流區。臨床靶區(CTV)通常大于GTV，基本是在GTV基礎上外擴0.6～0.8 cm，放射總劑量60 Gy /30 次，5次/w。放療期間常規給予對癥支持治療。

1.4不良反應及療效評價近期不良反應評價根據不良事件通用術語標準第3版(CTCAE v3.0)，主要包括放射性食管炎、放射性肺炎及骨髓抑制反應〔5〕。完成同步放化療后4 w內進行近期療效評價，按世界衛生組織制定實體瘤的標準分別為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定無變化(SD)及疾病進展(PD)，有效率(RR)=(CR+PR)/全部病例數×100%。遠期療效包括無進展生存時間(PFS)和總生存時間(OS)。PFS是指從治療開始至疾病進展或患者死亡時間。OS 指從治療開始至患者死亡或者末次隨訪時間。療效評估由2名臨床和1名影像學高年資主治醫師組成的小組按照統一標準進行。完成第二周期化療后第14～21天進行療效評估。根據療效情況分為化療有效組和化療無效組。化療有效組為CR+PR患者，化療無效組為SD+PD患者。

1.5隨訪治療期間每周查血常規1～2次，每2周期復查1次胸部CT。治療結束每1～3個月隨訪1次，以門診、住院和電話隨訪相結合，門診隨訪為主，隨訪截至2014年6月30日。

1.6統計學方法應用SPSS17.0軟件，計量資料的比較采用t檢驗，計數資料采用兩個獨立樣本Mann-WhitneyU檢驗，Kaplan-Meier法進行生存分析并用Log-rank法比較組間生存率。

2結果

2.1分組和隨訪情況共有55例患者完成4～6周期EP方案化療及同步放療，其中化療有效組39例，化療無效組16例，化療有效組男19例，女20例，年齡35～78(中位58.0)歲，化療周期數(5.62±0.75)個；化療無效組男9例，女7例，年齡43～74(中位58.5)歲，化療周期(5.81±0.54)個。兩組年齡、性別分布及接受化療周期數差異均無統計學意義。隨訪1～54個月(中位數6個月)。

2.2療效情況兩組PFS的Kaplan-Meier生存分析曲線見圖1。化療有效組的RR為79.5%(31/39，CR 15例，PR 16例，SD 6例，PD 2例)，化療無效組為37.5%(6/16，CR 2例，PR 6例，SD 6例，PD 4例)，χ2=5.125，P=0.004，差異有統計學意義。化療有效組的中位PFS為18個月，化療無效組為6.0個月，χ2=5.212，P=0.022，差異有統計學意義。

圖1　兩組PFS的Kaplan-Meier生存分析曲線

2.3不良反應情況兩組骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等不良反應發生率差異均無統計學意義。見表1。

表1兩組不良反應比較(n)

不良反應A組(n=39)B組(n=16)χ2值P值白細胞下降 0～Ⅱ級188 Ⅲ～Ⅳ級2180.0670.795血小板下降 0～Ⅱ級249 Ⅲ～Ⅳ級1570.1320.716血紅蛋白下降 0～Ⅱ級199 Ⅲ～Ⅳ級2070.2580.612放射性食管炎 0～Ⅱ級207 Ⅲ～Ⅳ級1990.2580.612放射性肺炎 0～Ⅱ級2211 Ⅲ～Ⅳ級1750.7200.396

3討論

SCLC惡性程度高，雖然對放化療敏感，但易復發和發生轉移，預后較差。2004～2011年英國國家肺癌登記系統(NLCA)共有18 513例病理學證實的SCLC患者，從確診開始的中位生存期僅為6個月，其中局限期患者為12個月，擴散期為4個月。不同的治療生存期也不一樣，接受化療聯合放療中位生存期為335 d，單純化療235 d，單純放療82 d，未經治療24 d〔6〕。目前國內外的研究資料均顯示SCLC預后不容樂觀，即使較早期的LS-SCLC經聯合化療和放療后中位PFS僅為10～12個月，平均生存期12～20個月，5年生存率3%～5%〔7～10〕。

目前對LD-SCLC的治療還是推薦1～2周期化療后同步放療。基于腫瘤療效評估有效率計算方式考慮，為本研究在同步放療前對EP方案2周期的化療療效進行分析，把療效為CR及PR的患者分為一組，對療效SD和PD的患者分為另一組，在完成4～6個周期EP方案化療及同步放療后，兩組的近期療效和PFS都有顯著差異。需要指出的是，本研究僅選用了PFS為隨訪終點，一旦發現患者疾病進展，立即退出研究。且同步放化療結束4 w后評估為PD的其PFS均記錄為1個月。這些設計的缺陷勢必會造成對遠期預后的判斷，因此需要以后的研究來完善，但最近已有研究提示PFS是LS-SCLC長期生存的重要指標〔11〕。

分析同步放療前2個周期 EP化療敏感組近期療效及PFS較好的原因：(1)臨床上能觀察到，化療療效較明顯者主要發生在化療前1～2個周期，如果繼續用原方案化療可能已經產生耐藥。(2)對EP方案耐藥可能存在與放療交叉耐藥情況，但目前尚無證據證明。(3)對化療敏感者，2周期化療后腫瘤處于降期狀態，腫瘤直徑和腫瘤負荷相對較小，腫瘤內部的細胞乏氧率降低，因此放療效果相對較好。上述的推測有待于進一步研究來證實。

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〔2015-11-27修回〕

(編輯袁左鳴)

Effect of clinical efficacy of first two-cycle cisplatin plus etoposide chemotherapy on prognosis in limited-stage small cell lung cancer

DING Xin-Min,FENG Hua-Song,FU Ting-Ting,et al.

Department of Geriatric Respiratory Medicine,Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100038,China

【Abstract】ObjectiveTo study the effect of sensitivity to two cycles of chemotherapy using cisplatin plus etoposide(EP) before synchronous radiotherapy on prognosis in limited-stage small cell lung cancer(LS-SCLC).MethodsAfter two cycles of EP chemotherapy,the patients who had complete response(CR) and partial response(PR) were assigned to group A,the others who had no change(SD) and progressive disease(PD) were assigned to group B.All patients were given synchronous thoracic radiotherapy(TRT)(60 Gy administered in 30 fractions),and followed by 2～4 cycles of EP chemotherapy.The side effects were recorded when or after chemotherapy with synchronous radiotherapy.The short-term responsiveness and progression-free survival(PFS) of these patients was assessed by follow-up.ResultsA total of 55 patients finished 4～6 cycles of EP chemotherapy with synchronous radiotherapy.There were 39 patients in group A,and 16 in group B,respectively.Group A comprised 19 male and 20 female cases with a median age of 58.0 years,and group B comprised 9 male and 7 female cases with a median age of 58.5 years.No differences were observed in gender and age between two groups.The objective response rate(CR+PR) was79.5%(31/39) in group A compared to 37.5%(6/16)in group B(χ2=5.125，P=0.004) .The median PFS of group A was 18.0 months,which was different from that of group B(6.0 months)(χ2=5.212，P=0.022).The adverse reactions(such as bone marrow suppression,radioactive esophagitis and radiation pneumonitis) between two groups had no statistical differences.ConclusionsThe prognosis in LS-SCLC is affected by sensitivity to two cycles of EP chemotherapy before synchronous radiotherapy.

【Key words】Limited-stage small cell lung cancer(LS-SCLC);Chemosensitivity

〔中圖分類號〕R734.2

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)08-1880-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.043

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81071916)

1中國人民解放軍海軍總醫院呼吸內科

第一作者：丁新民(1970-)，男，博士，副主任醫師，副教授，碩士生導師，主要從事肺部腫瘤基礎和臨床研究。