腦微出血影像評分與抗血小板治療后腦出血相關性分析

蔣在軍,孫鋒剛,王利萍,杜　衛,蘇凡凡,劉　輝

(大連市210醫院 神經內科，遼寧 大連116021)

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*通訊作者

腦微出血影像評分與抗血小板治療后腦出血相關性分析

蔣在軍,孫鋒剛,王利萍,杜衛,蘇凡凡,劉輝*

(大連市210醫院 神經內科，遼寧 大連116021)

目前抗血小板治療是缺血性卒中急性期治療及其一、二級預防中最基本和最有效的手段之一，但同時也可導致腦出血等嚴重并發癥。報道顯示，缺血性卒中后2-4周腦出血發生率在0.6%-3%，以后每年降低0.2%左右。應用阿斯匹林患者的出血風險是未應用阿司匹林患者的1.7倍。如何識別具有出血傾向的腦缺血卒中患者、最大限度降低出血風險是抗血小板治療中必須關注的問題。近來研究表明，磁敏感加權成像(Susceptibility Weighted Imaging,SWI)所顯示的微出血(Cerebral Microbleeds,CMB)可能是預警缺血卒中患者發生腦出血的一個影像學指標和獨立危險因素，回顧性研究已顯示，CMB與抗血小板治療后的腦出血相關[1]，但由于缺乏前瞻性研究，CMB是否增加抗血小板治療出血風險的直接證據尚不充分；另外，目前的CMBs多分級[2]僅考慮了CMB的單一數量因素，其出血風險評估的可靠性還有欠缺。所以，對于存在CMB的缺血卒中患者，應該繼續抗血小板治療、還是停用或減少抗血小板治療？如何評估風險和獲益？這些問題仍無定論，急需前瞻性的研究評估CMB患者抗血小板治療的安全性。本文通過前瞻性研究，觀察比較伴有CMB和不伴CMB的缺血卒中患者抗血小板治療期間并發腦出血的差異，為其相關性提供直接證據。研究結果對于CMB能否作為缺血卒中患者抗血小板治療前進行出血風險評估的影像預警因素具有重要意義。

1材料與方法

1.1研究對象

選擇2012年3月至2013年3月連續入院的急性缺血性腦血管病(包括短暫性腦缺血發作)患者，除外慢性腦血管病、Binswanger病以及因腫瘤、外傷、動脈瘤破裂、血管畸形(海綿狀血管瘤)、血管炎導致的腦出血患者。在時間窗內接受溶栓治療、已經或需要抗凝治療的患者除外。隨訪期行血管介入治療排除。統計患者基線情況。隨訪期為12個月，分入院后第4周和12個月2個觀察統計時點。入院后排查既往高血壓、糖尿病、房顫、吸煙、腦出血病史、高脂血癥及認知功能減低等危險因素，排查既往是否常規抗血小板治療(阿司匹林或氯吡格雷)。

1.2MRI檢查

所有患者在入院后48 h內行頭顱CT及/或MRI檢查。MRI包括常規T1WI、T2WI、FLAIR、DWI及SWI序列，部分患者行MRA檢查。MRI機型為GE HDX 1.5T singe。SWI序列參數：TR 300ms，TE 40ms，Flip angle 20°，Fov 24×18,Matrix 256×160，Slice thickness 5 mm，Gap 1.5 mm，NEX 0.96。MRI影像由2位經驗豐富、不了解研究設計和患者臨床情況的影像醫師判讀。

1.3CMB定義及評分方法、腦出血危險程度分級

CMB為SWI序列上圓形、邊界清楚、直徑小于10 mm的均勻低信號病灶。注意除外鈣化、血管流空影等假象。CMB評分包括數量、大小和部位3個參數：①微出血數量(N)1-2為1分、3-9為2分、10個以上為3分；②直徑大小(S)<3 mm為1分、3 mm≤直徑<7 mm為2分、7 mm≤直徑<10 mm為3分。③部位(L)位于幕下腦干/小腦為1分、深部腦區2分、皮層3分。每項僅計算最高分值，總分值=N+S+L，共3-9分；總分值3-4分為低危、5-7分為中危、8-9分為高危。

1.4分組及觀察

選擇繼續抗血小板治療或啟動抗血小板治療的患者，根據SWI是否存在微出血病灶把患者分為CMB(-)和CMB(+)兩組，(其他治療按腦血管病指南進行)。抗血小板治療按中國急性缺血性腦卒中診治指南推薦意見，急性期7-10天口服阿司匹林150-300 mg/天，之后改用100 mg/天，不能耐受者或ESRS評分大于3分口服氯吡格雷75 mg/天。統計各組基線情況，隨訪發病后4周和12個月內發生腦出血的例數和比例(經CT或/和MRI證實)。

1.5統計分析

應用SPSS16.0軟件包。計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗。應用Kaplan-Meier積限法(Kaplan-Meier product-limit method)評估4周、1年的腦出血累積概率。等級分組資料應用秩和檢驗分別評估CMB(NSL評分)與既往有無出血病史和CMB(+)患者年齡分層有無差異性。差異顯著性標準為P<0.05。

2結果

2.1符合入組條件患者172例，12個月隨訪期間內患者及家屬不配合4例、患者死亡2例、失聯系7例已排除，最終共收集急性腦梗死患者159例，其中CMB(+)組82例，CMB(-)77例。登門隨訪患者21例(13.21%)，電話隨訪94例(59.12%)，門診隨訪44例(27.67%)。

2.2患者基線情況見表1。其中CMB(+)組平均年齡(69.99歲)及男性比例(63.41%)分別高于CMB(-)組，差異有統計學意義(P<0.05)，提示CMB(+)組中年齡偏大、男性居多。CMB(+)組既往腦出血病史患者占32.93%，明顯高于CMB(-)組的6.49%，差異有顯著性(P<0.01)。CMB(+)組患者認知功能下降比例高于CMB(-)組，評分值均數低于CMB(-)組，差異有明顯統計學意義(P<0.01)。而高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫及吸煙在兩組之間無明顯差異(P>0.05)。

表1　急性缺血性腦卒中患者CMBs基線情況(n,%)

注：P<0.05為有統計學差異，MMSE≤24分，考慮為認知功能下降。

2.3CMB(+)組82例中有1例于發病5月后發生基底節出血，該患者既往有高血壓、腦出血病史，而CMB(-)組未發現有腦出血的發生。提示伴有或不伴有CMB的急性缺血性卒中患者，按照指南正規抗血小板治療，在12個月內腦出血風險較小。

2.4有腦出血史與無腦出血史的腦梗死患者之間比較見表2，其中高脂血癥在出血史組占62.50%，明顯高于無出血史組的35.43%，差異有顯著性(P<0.01)。認知功能減低、CMB(+)在有出血史組分別占75.00%和84.38%，高于無出血史組的51.18%、43.31%，兩組之間比較差異有顯著性(P<0.01)。而年齡、性別、高血壓、糖尿病、房顫及吸煙在兩組之間無明顯差異(P>0.05)。

CMB嚴重程度評分見表3，在無出血史組和出血史組兩組之間CMB嚴重程度比較有統計學差異(U=2.728，P<0.01)，提示有腦出血史的腦梗死患者與高脂血癥、認知障礙及CMB危險程度相關。

表2　　　有腦出血史與無腦出血史的腦梗死患者

P<0.05有統計學差異,MMSE≤24分，考慮為認知功能下降。

表3　　　CHB(+)組有出血史與無出血史組CHB危險程度

注：出血史與無出血史組之間比較P<0.05，有統計學差異

2.5不同年齡組CMB及危險程度比較，見表4：CMB(+)患者分為<60歲、≤60<80歲、≥80歲三個年齡組。結果顯示，CMB危險程度與各年齡組之間無統計學差異(H=3.596，P>0.10)。考慮年齡與CMB的危險程度沒有相關性，而與CMB存在有相關性。

表4　CMB危險程度在各年齡組之間比較(n，%)

注：各年齡組間比較P<0.10無統計學差異

3討論

結果顯示，年齡和性別在CMB與無CMB組之間比較有統計學差異(P<0.05)，提示男性和高齡是引起CMB的重要危險因素，本研究CMB患者中有高血壓者占82.93%，而無CMB組占70.13%，兩組比較無統計學差異，這幾乎與所有研究均顯示高血壓是CMB最常見的危險因素相背，在我們研究中考慮CMB可能與患者既往有高血壓病史無相關性，而與高血壓的分級及患者平時控制血壓的水平有關，但尚需進一步完善高血壓分級及隨訪監測血壓水平波動情況。在危險因素方面還發現既往腦出血病史在兩組之間有明顯統計學差異(P<0.01)，說明既往腦出血病史是CMB的重要危險因素，這與其他研究相符合。有研究認為CMBs是首發腦出血的危險因素[3]，但在1年的隨訪過程中CMB(+)組僅發現1例有腦出血，CMB(-)未發現腦出血的發生，考慮與以下因素有關：第一隨訪時間短：CMB(+)組發現的腦出血是在患者發病后5個月出現，且患者既往有腦出血及高血壓病史，還需進一步延長隨訪觀察時間；第二、我們隨訪時大多情況下是電話隨訪，共94例，約59.12%，而登門與門診隨訪者僅65例，共占約40.88%，其中電話或登門隨訪可能會有無癥狀性腦出血的發生，對于腦出血的檢出會有所遺漏。本文中還發現CMB與認知功能下降有關，無CMB與CMB組兩者比較有統計學差異。這與國外研究結果相同[4]，認知功能在腦卒中患者中，無CMB可能與可逆性認知功能損害有更高的相似性，該機制是如何發生的目前還不清楚。CMB在臨床上可能有助于理解血管病在認知功能下降方面的作用，但與CMB有無相關性有待進一步研究。

在腦卒中患者中CMB發生率與腦卒中的亞型密切相關，文獻報道出血性卒中患者CMB的發生率最高，平均為68%(54%-80%)，而缺血性卒中為40%(23%-71%)[2]。在我們收集的82例CMB患者中，其中無出血史組發生率為43.31%(55/127)，有出血史組為84.38%(27/32)，發生率與國外報道大致相似，而出血史組CMB發生率略高，考慮合并有出血史危險因素的CMB患者，不同于其他腦血管病危險因素，可能其出血風險更大。在基線方面：其中高脂血癥在出血史組占62.50%，明顯高于無出血史組的35.43%，差異有顯著性(P<0.01)，考慮既往有出血史的CMB患者，出血破壞性大，血脂增高引起動脈壁硬化，對血管壁損傷較大。最新研究出血性卒中CMB與血脂水平的研究中表明，高TGs與深部或者幕下的CMB有關，而與腦葉CMB無關，這表明出血性卒中CMB與血脂可能有關系[5]。認知障礙、CMB在出血史組分別占75.00%和84.38%，高于無出血史組的51.18%、43.31%，兩組之間比較有統計學差異(P<0.01)，說明有出血史較無出血史的CMB患者更容易引起認知功能減退，且發生腦出血風險更高。高血壓在出血組史占約81.25%，無出血史組占約75.59%，兩組之間比較無統計學差異，考慮可能與以下因素有關：既往有出血史患者降壓依從性可能更好，另一方面出血史組樣本量還需進一步增加。

CMB嚴重程度(NSL評分)(表3)：既往出血史組和無出血史組，在兩組之間比較有統計學差異(P<0.01)，本研究提示CMB(NSL)評分嚴重程度與患者既往腦出血史有相關性，但與抗血小板治療后腦出血無相關性。CMB(+)患者各年齡組與CMB危險程度之間無統計學差異(P>0.10)(表4)，而與CMB存在有相關性。

總而言之，CMB的存在與年齡、性別和既往腦出血病史有關，伴有CMB的急性缺血卒中患者，按照目前指南應用抗血小板治療，12個月內的腦出血風險較小，在臨床上可嚴格按照指南給予抗血小板治療,但需要進一步延長觀察期限以了解長期風險。

參考文獻：

[1]Yamashiro K,Tanaka R,Okuma Y,et al.Associations of durations of antiplatelet use and vascular risk factors with the presence of cerebral microbleeds[J].Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(3):433.

[2]孫鋒剛，劉輝.腦微出血及影響研究進展[J].國際老年醫學雜志，2012,33(5)：222.

[3]Imaizumi T,Inamura S,Kohama I,et al.Nacent lobar microbleeds and stroke recurrences[J].2014,23(4):610.

[4]Wang Z,Wong A,Liu W,et al.Cerebral microbleeds and cognitive function in ischemic stoke or transient ischemic attack patients[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2015,40(3-4):130.

[5]Lei C,Lin S,Wu B,et al.Lipid levels are regionally associated with cerebral microbleeds in patients with intracerebral hemorrhage[J].Journal of stroke cerebrovascular disease,2014,23(5)：1195.

文章編號：1007-4287(2016)05-0834-03

作者簡介：蔣在軍，34歲，醫學碩士，住院醫師，研究方向：腦血發病。

(收稿日期：2015-09-15)