益生菌對潰瘍性結腸炎誘導緩解和維持治療的Meta分析

張倩楠 霍麗娟 羅瑞麗 張 婕

益生菌對潰瘍性結腸炎誘導緩解和維持治療的Meta分析

張倩楠 霍麗娟 羅瑞麗 張 婕

目的 評價益生菌對潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）活動期誘導緩解及緩解期維持治療的效果。方法 計算機檢索PubMed、EMBASE（1980年1月～2014年11月）外文數據庫及中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫（1989年1月～2014年11月）等中文數據庫，采用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。結果 共10篇文獻符合標準，其中7篇入選益生菌治療活動期UC組，5篇入選益生菌治療緩解期UC組（有2篇同時入選以上2組）。納入的10篇文獻中有6篇提供了不良反應例數。系統評價結果：（1）對單獨服用益生菌或安慰劑治療活動期UC進行比較，益生菌組的誘導緩解率明顯高于安慰劑組（RR=1.43，95%CI 1.14～1.80，P=0.002）；（2）對益生菌與美沙拉嗪合用糖皮質激素治療活動期UC進行比較，益生菌組的誘導緩解率與美沙拉嗪組差異無統計學意義（95%CI -0.22～0.104，P=0.0508）；（3）對益生菌與美沙拉嗪維持治療緩解期UC進行比較，益生菌組與美沙拉嗪組的復發率差異無統計學意義(RR=1.00，95%CI 0.79～1.2，P=0.98)；（4）益生菌組的不良反應發生率與對照組相比，其結果差異無統計學意義（RR=0.92，95%CI 0.74～1.15，P=0.47）。結論 益生菌較安慰劑可明顯提高活動期UC的臨床緩解率；益生菌對緩解期UC維持治療的療效與美沙拉嗪相當；益生菌具有安全性好、不良反應少的優點。

潰瘍性結腸炎；益生菌；誘導緩解；維持治療；Meta分析

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種直腸和結腸的慢性非特異性炎癥性疾病，與克羅恩病（crohn’s disease，CD）一起被稱為炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD），其病因及發病機制尚不明確。有學者發現胃腸道微環境與腸道免疫平衡紊亂可導致UC的發生[1]。目前已有多項研究報道益生菌治療UC具有一定療效，但結果褒貶不一。本文主要通過對目前國內外設計較好的隨機對照臨床試驗進行Meta分析，評價益生菌在UC誘導緩解及維持治療中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 運用計算機檢索PubMed、EMBASE（1980年1月～2014年11月）外文數據庫及中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫（1989年1月～2014年11月）等中文數據庫。英文檢索主題詞或關鍵詞包括probiotics、ulcerative colitis、induction of remission or maintenance therapy、Meta-analysis。中文檢索主題詞或關鍵詞包括：潰瘍性結腸炎、益生菌、誘導緩解或維持治療、Meta分析。對納入文獻的參考文獻進行二次檢索。

1.2 文獻的納入標準 單獨服用益生菌、美沙拉嗪與安慰劑對照進行活動期誘導緩解、緩解期維持治療，或在合并常規治療藥物基礎上，應用益生菌、美沙拉嗪與安慰劑對照進行活動期誘導緩解、緩解期維持治療的隨機對照試驗，包括成人及兒童試驗；研究對象均經內鏡及組織學檢查確診為UC患者；進行誘導緩解的UC患者有明確的緩解標準，進行維持緩解的UC患者有明確的復發標準；活動期UC患者為輕、中度；試驗結果包括誘導緩解率、復發率、不良反應發生情況。

1.3 文獻的排除標準 非隨機對照試驗；未提供試驗設計方法、測量方法及患者結局的試驗；綜述性文獻及重復的研究。

1.4 數據提取 由2位評價員獨立進行計算機檢索、選擇試驗并提取資料，遇到不一致時向第三方咨詢討論。提取文獻的作者、發表年份、各組例數、干預措施、觀察時間、療效評價標準、文獻質量等信息，并制成表格。

1.5 文獻質量評價 文獻質量評價參照Jadad量表。見表1。由兩位評價員獨立進行，主要從受試者分組是否真正隨機、研究過程中是否使用了盲法、對失訪者是否進行記錄等方面對入選文獻進行質量評價。本研究入選試驗均經嚴格隨機化分組、采取雙盲、對失訪與退出的病例數進行描述，故本研究納入文獻的Jadad評分均達3分或以上。

1.6 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。以Q檢驗及I2值分析各研究間異質性，檢驗水準α定為0.10，當P＞0.10，I2＜50%時，各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；反之采用隨機效應模型，再進行亞組分析和敏感性分析。計算效應量用相對危險度（risk ratios，RR）及其95%可信區間（confidence interval，CI），P＜0.05為差異有統計學意義。最后采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻情況 檢索到國內外文獻共889篇，通過篩選題目及摘要后余36篇，閱讀全文及重復研究后，最終有10篇文獻入選，其中有2篇既觀察活動期的緩解率又觀察緩解期的復發率，故可認為納入試驗共12項。其中有7項試驗研究益生菌治療活動期UC的誘導緩解率（4項為單獨服用益生菌與安慰劑比較，3項為合并常規藥物基礎上與安慰劑比較），共646例患者；有5項試驗研究益生菌治療緩解期UC的復發率（3項與安慰劑對照，2項與美沙拉嗪對照），共607例患者。納入的10篇文獻均提及試驗的不良反應，其中有6篇提供了不良反應的例數。見表2。

表1 納入文獻的Jadad評分

表2 納入試驗的基本資料

2.2 統計分析結果

2.2.1 益生菌對活動期UC患者的誘導緩解作用 （1）益生菌組與安慰劑組對照。對益生菌組與安慰劑組對照的6項隨機對照試驗進行異質性檢驗，結果示各研究間無異質性（P=0.36，I2=9%），故采用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示：益生菌組的誘導緩解率（57.3%）明顯高于安慰劑組（39.0%），2組間差異有統計學意義（RR=1.5，95%CI 1.25～1.92，P＜0.0001）。見圖1。再對單獨服用益生菌與安慰劑對照的4項試驗進行異質性檢驗，結果示各研究間不存在異質性（P=0.76，I2=0%）。Meta分析結果顯示：單獨服用益生菌組的誘導緩解率（55.1%）高于安慰劑組（40.5%），兩組間差異有統計學意義（RR=1.43，95%CI 1.14～1.80，P=0.002）。見圖2。

（2）益生菌組與美沙拉嗪組對照。該對照組只納入了Rembacken等的一篇文獻[10]，可采用描述性系統評價，這項文獻的研究結果為：95%CI為-0.22～0.104，P=0.050，得出的結論為：益生菌與美沙拉嗪對比用于治療活動期UC的誘導緩解率無差異。

圖1 活動期UC益生菌與安慰劑對照誘導緩解率的比較

圖2 活動期UC單獨服用益生菌與安慰劑對照誘導緩解率的比較

2.2.2 益生菌對緩解期UC患者的維持緩解作用 （1）益生菌組與安慰劑組對照。對益生菌組與安慰劑組對照的3項隨機對照試驗進行異質性檢驗，結果提示研究間存在異質性（P=0.08，I2=60%），但未找到可進行分層分析或亞組分析以減小異質性的特點，為避免影響研究的最終結論，不得不剔除該組比較結果。

（2）益生菌組與美沙拉嗪組對照。對益生菌與美沙拉嗪對照的2項試驗進行異質性檢驗，結果示各組間不存在異質性（P=0.47，I2=0%），采用固定效應模型合并。Meta分析結果示，對緩解期UC的維持治療中，益生菌組的復發率（44.3%）與美沙拉嗪組（44.9%）差異無統計學意義（RR=1.00，95%CI 0.79～1.2，P=0.98)。見圖3。

圖3 UC緩解期益生菌與美沙拉嗪對照復發率的比較

2.2.3 益生菌治療UC的不良反應 納入的10篇文獻均表現出無嚴重不良事件發生，其中有6篇文獻提供較為詳細的不良反應例數，不良反應主要表現為腹痛、腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐、大食欲不振等。對提供不良反應例數的研究進行異質性檢驗，結果示各組間不存在異質性（P=0.12，I2=43%），采用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示益生菌組的不良反應發生率（26.0%）與對照組的不良反應發生率（25.0%）差異無統計學意義（RR=0.92，95%CI 0.74～1.15，P=0.47）。見圖4。

圖4 益生菌組與對照組不良反應發生率的比較

2.2.4 發表偏倚的評價 單獨使用益生菌治療活動期UC納入文獻的發表偏倚采用與森林圖（見圖1）相對應的漏斗圖（見圖5）分析，圖形呈對稱的漏斗狀，表明這部分研究無發表偏倚，結果可靠。益生菌治療UC的不良反應所納入文獻的發表偏倚通過漏斗圖（見圖6）分析，圖形呈漏斗狀對稱，故不存在發表偏倚，結果可靠。

圖5 益生菌與安慰劑比較治療活動期UC納入文獻的漏斗圖

圖6 益生菌治療UC的不良反應納入文獻的漏斗圖

3 討論

UC是一種慢性復發性腸道疾病，病程漫長且常表現為活動期和緩解期交替發作，誘導并維持臨床緩解及粘膜愈合成為其治療目標。目前治療UC的常用藥物有氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑等，用于緩解輕、中度活動期UC及維持治療的主要藥物均為氨基水楊酸制劑。氨基水楊酸制劑價格昂貴，維持治療的療程至少需3～5年[12]，其長期使用出現胃腸道反應、增加機會性感染等副作用，因此臨床上中斷治療并導致UC復發的患者不在少數。而益生菌作為人體的正常菌群，因其治療UC療效好、經濟安全廣泛應用于臨床。

研究發現，UC患者腸道內的某些擬桿菌類、大腸埃希菌、腸球菌等致病菌數量及比例均較正常人顯著增多，雙歧桿菌和乳桿菌等有益菌則減少[13]，而腸道微生態失調可引發腸道上皮及黏膜免疫系統對致病菌抗原產生異常免疫應答，導致腸道非特異性炎癥的發生[14]。應用腸道益生菌治療UC的機制主要有：（1）通過競爭腸上皮結合位點排除致病菌，改善腸道上皮及黏膜屏障[15]；（2）通過降低Toll樣受體基因的表達減少轉錄因子NF-κB的活化，還可通過上調CD 4+CD 25+FoxP 3+調節性T細胞的比例，調節Th 1/Th 2細胞失衡狀態等途徑，增加抗炎因子IL-4、IL 10及TNF-β的表達水平，抑制IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子的表達，調節Th 1、Th 17細胞亞群分布狀態[16-18]，從而控制疾病的發生發展。

本篇Meta分析的結果為：單獨服用益生菌治療活動期UC的臨床緩解率顯著高于安慰劑；益生菌、美沙拉嗪分別與糖皮質激素合用，對比其治療活動期UC的誘導緩解率相當；益生菌治療緩解期UC的維持緩解率與美沙拉嗪相同。納入的Miele等[5]的研究顯示：VSL#3組的誘導緩解率（92.9%）顯著高于安慰劑組（26.7%）。Hegazy等[19]的臨床試驗與我們的結果相似，結果表明乳酸桿菌類益生菌可有效緩解及預防UC復發。具有類似試驗結果的還有崔靜等[20]對129名分別口服金雙歧片與美沙拉嗪的活動期UC患者進行誘導緩解治療，結果發現金雙歧具有與美沙拉嗪相同的療效。但Sang等[21]的研究表明益生菌輔助治療活動期UC并未提高誘導緩解率，分析原因可能與納入文獻的異質性較大相關。納入的Kruis等[9]的研究顯示：單獨口服益生菌E.coli.Nissle 1917治療緩解期UC的復發率（36.4%）與美沙拉嗪（34.0%）差異無統計學意義。Zocco[22]等對125名患者進行開放性試驗，結果表明益生菌LGG維持治療UC療效與美沙拉嗪無差異，得出了與上述結果類似的結論。另一方面，對6項提供不良反應例數的臨床試驗進行Meta分析后，結果示益生菌組與對照組的安全性相當。

雖然本試驗納入文獻均經嚴格篩選，但仍具一定局限性。首先，對活動期UC，益生菌與美沙拉嗪對照的RCT僅有一項，故該部分所得結論仍需提高可信度；其次，因緩解期益生菌與美沙拉嗪對照的文獻數少于5個，故不能繪制漏斗圖檢測這部分納入的文獻是否存在發表偏倚。

綜上所述，可以得出以下結論：益生菌較安慰劑可明顯提高活動期UC的臨床緩解率，且對緩解期UC維持治療的療效與美沙拉嗪相當；益生菌具有安全性好、不良反應少的優點。但本文納入的隨機對照試驗數目相對較少，有待嚴格設計出更多的多中心大樣本、長時間的隨機對照試驗為臨床治療UC提供更客觀的證據。通過分析現有的臨床試驗還發現，可進一步選用不同的益生菌菌種、劑量、采取不同用藥方式及療程來治療不同病變部位以及不同病程UC患者的臨床試驗，進一步評價益生菌的療效及安全性。

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Objective To evaluate the effect of probiotic on induced remission and maintenance treatment in active ulcerative colitis (UC). Methods Computerized retrieval PubMed, EMBASE (from January 1980 to November 2014) and CNKI,CSTJ,Wanfang data (from January 1989 to November 2014), Meta analysis was performed with RevMan 5.3 software. Results 10 articles were included, 7 articles were selected into probiotics treatment of UC active group, five articles were selected into probiotics treatment of UC remission group (there are 2 articles were included in the above two groups at the same time). In six of the 10 articles provides the adverse reactions occuring. System evaluation result:（1） To compare probiotic or placebo alone of active UC, induction remission rate of probiotic group was obviously higher than the placebo group (RR = 1.43, 95% CI 1.14 - 1.80, P = 0.002). （2） To compare probiotics or Mesalazine with traditional medicine of active UC, induced remission rate of probiotic group and Mesalazine had no statistical differences (95% CI 0.22 - 0.104, P = 0.0508). （3）To compare mesalazine and probiotics of maintain remission UC, the recurrence rate of mesalazine and probiotics had no statistical differences (RR = 1.00, 95% CI 0.79 - 1.2, P = 0.98). （4）The incidences of adverse reactions of probiotics and control group were no statistical differences (RR = 0.92, 95% CI 0.74 - 1.15, P = 0.47). Conclusion Probiotics can obviously increase the clinical remission rate of activity UC than placebo; The maintenance therapy effect of probiotics was no statistical differenceson with mesalazine for the remission of UC; Probiotics has good safety and less adverse reaction.

Ulcerative colitis; Probiotics; Induction remission; Maintenance therapy; Meta analysis

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.5.002

山西 030001 山西醫科大學第一醫院消化科 （張倩楠 霍麗娟羅瑞麗 張婕）

霍麗娟 E-mail：mymail 5296@163.com