甘精胰島素聯合二甲雙胍對老年2型糖尿病患者氧化應激的影響*

陳　亮，姚志靈，劉文浩

(1.山東省濰坊市人民醫院保健二科　261041；2.濰坊醫學院，山東濰坊 261041；3.山東省平度市人民醫院保健科，山東青島 266700)

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甘精胰島素聯合二甲雙胍對老年2型糖尿病患者氧化應激的影響*

陳亮1，姚志靈2，劉文浩3

(1.山東省濰坊市人民醫院保健二科261041；2.濰坊醫學院，山東濰坊 261041；3.山東省平度市人民醫院保健科，山東青島 266700)

[摘要]目的探討兩種治療方案對老年2型糖尿病(T2DM)患者體內氧化應激的影響。方法選取90例老年2型糖尿病患者分為兩組：甘精胰島素聯合二甲雙胍治療組(A組)、瑞格列奈聯合二甲雙胍治療組(B組)，每組45例，均接受4周的降糖治療，選取40例健康者作為對照組。分別測定各組治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、8-異前列腺素(8-iso-PGF2a)、同型半胱氨酸(Hcy)的值。結果(1)A、B兩組患者的治療前FPG、2hPG、HbA1c、MDA、8-iso-PGF2a、Hcy均高于對照組，GSH-PX低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。(2)A、B組患者治療后FPG、2hPG、MDA、8-iso-PGF2a、Hcy水平均較治療前明顯降低，GSH-PX水平較治療前明顯升高，差異均具有統計學意義(P<0.05)。(3)A組較B組在降低FPG、2hPG及HbA1c幅度上無明顯差異(P>0.05)；A組的8-iso-PGF2a、MDA、Hcy較B組下降幅度大，GSH-PX較B組升高幅度大，差異均具有統計學意義(P<0.05)。結論(1)老年2型糖尿病患者體內存在較高的氧化應激狀態；(2)兩種治療方案都能改善老年2型糖尿病患者氧化應激水平，但是甘精胰島素聯合二甲雙胍方案在降低老年2型糖尿病患者體內氧化應激方面的作用要優于瑞格列奈聯合二甲雙胍方案。

[關鍵詞]糖尿病，2型；老年；甘精胰島素；瑞格列奈；二甲雙胍；氧化應激

氧化應激是自由基的促氧化與機體的抗氧化失衡造成的，被認為是引起胰島素抵抗、糖尿病和微血管并發癥的“共同土壤”[1]。對糖尿病患者進行降糖治療可以減輕全身的氧化應激反應、改善胰島素抵抗和β細胞的分泌功能[2]。MDA、8-iso-PGF2a是體內脂質過氧化反應的終末產物；Hcy是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產物，它可以促進血管內皮的氧化損傷；而體內GSH-PX能減少氧自由基對細胞的損傷[3]。本研究的目的在于探討甘精胰島素聯合二甲雙胍與瑞格列奈聯合二甲雙胍兩種治療方案對老年2型糖尿病患者體內氧自由基代謝的影響，為臨床治療提供進一步的理論依據。

1資料與方法

1.1一般資料(1)治療組：選取2013年10月至2014年5月于濰坊市人民醫院保健科及內分泌科住院且符合納入標準的90例初診2型糖尿病患者，年齡60～82歲，平均(73.6±6.8)歲，其中男42例，女48例。隨機分為2組：甘精胰島素聯合二甲雙胍治療組(A組)、瑞格列奈聯合二甲雙胍治療組(B組)，每組45例，均接受為期4周的降糖治療。(2)對照組：同期選擇40例來健康體檢中心體檢健康者為對照組，年齡60～82歲，平均(73.2±7.1)歲，其中男19例，女21例。

1.2方法患者入院后當日或次日清晨空腹抽血待檢，隨后即對患者進行降糖治療。二甲雙胍緩釋片(泰白，正大天晴藥業集團股份有限公司，0.5 g/片)早晚各1片；甘精胰島素(來得時，北京賽諾菲制藥有限公司，300 U/支)每天0.2 U/kg，初始劑量為10 U，睡前皮下注射1次；瑞格列奈(諾和龍，丹麥諾和諾德公司，0.5 mg/片)首劑l～2 mg/d，3 次/d，餐前15 min口服。每天測空腹及三餐后2 h末梢血糖，根據患者的血糖情況調整胰島素及瑞格列奈的用量，將血糖控制在FPG 5～7 mmoL/L、2 h FPG 7～10 mmoL/L。治療期間繼續對患者進行健康教育及飲食、運動治療，不使用可能影響胰島素分泌及胰島功能的藥物。4周后再次抽取清晨空腹血檢測各項指標。

1.3指標檢測(1)一般項目檢查：檢測并記錄所有研究對象的血壓、心率、身高、體質量，并計算BMI。(2)生物化學指標：FPG、2hPG使用德國羅氏卓越型血糖儀測定，HbA1c使用親和層析微柱法測定。(3)氧化應激指標：清晨空腹采血后隨即離心提取，低溫冷凍保存。GSH-PX、MDA、血清8-iso-PGF2a使用ELISA法測定，試劑盒由北京索萊寶科技有限公司提供；血清Hcy采用熒光偏振免疫分析法測定，全自動免疫發光分析儀及試劑盒由美國雅培公司提供。操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

1.4診斷標準2型糖尿病的診斷依據1999年WHO規定的糖尿病診斷標準。排除伴有糖尿病各種并發癥、高滲狀態、心肝腎功能不全、糖尿病酮癥酸中毒、嚴重的應激狀態(如嚴重感染、心腦血管事件、創傷、手術等)的患者。本研究通過醫院倫理委員會的批準，所有受試者在試驗前均簽署知情同意書。

2結果

2.1一般資料比較3組年齡、心率、血壓、身高、體質量、BMI、血壓等指標差異無統計學意義(F=0.272～3.545，P>0.05)。

2.23組治療前氧化應激及血糖指標的比較治療期間A、B兩組患者均未發生低血糖事件；A、B兩組治療前患者的血清MDA、8-iso-PGF2a、Hcy水平高于對照組，而血清GSH-PX低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；A、B兩組的FPG、2hPG及HbA1c均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.3A、B組治療前后氧化應激及血糖指標的比較A、B組患者治療后FPG、2hPG、MDA、8-iso-PGF2a、Hcy水平均較治療前明顯降低，GSH-PX水平較治療前明顯升高，差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表2、3。

表1　3組治療前氧化應激及血糖指標的比較±s)

表2　A組治療前后氧化應激及血糖指標的比較±s)

表3　B組治療前后氧化應激及血糖指標的比較±s)

表4　A、B兩組氧化應激與血糖指標治療前后差值的比較±s)

2.4A、B兩組氧化應激與血糖指標治療前后差值的比較A組的8-iso-PGF2a、MDA、Hcy較B組下降幅度大，GSH-PX較B組升高幅度大，差異均具有統計學意義(P<0.05)。而A、B兩組的FPG、2hPG及HbA1c下降幅度差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

3討論

二甲雙胍作為糖尿病的一線用藥，可以通過延緩胃腸道對葡萄糖的攝取、增強外周組織對胰島素的敏感性、抑制肝腎糖異生等作用降低血糖。但是許多患者尤其是老年患者單用二甲雙胍降糖效果并不理想，往往需要聯合其他降糖藥物[4]。甘精胰島素為長效人胰島素類似物，皮下注射緩慢穩定均勻釋放，作用維持24 h，注射后無明顯峰值，可以提供類似胰島素泵的基礎胰島素作用[5]。瑞格列奈為新一代的非磺脲類降糖藥，具有快速而短暫的刺激胰島素分泌的作用。其最大作用出現在機體最需要的餐后時間，因此能快速地降低餐后血糖[6]。

本試驗結果表明，兩組治療方案都能有效地控制血糖，并且在降低血糖程度上無明顯差異，而甘精胰島素聯合二甲雙胍在改善糖尿病患者氧化應激方面的作用要優于瑞格列奈聯合二甲雙胍方案，說明兩組治療方案在改善氧化應激方面的差異與血糖下降幅度關系不大。Murthy等[7]認為甘精胰島素可以降低大動脈中的8-iso-PGF水平。胰島素抑制氧自由基形成的作用與血糖水平的關系不明顯。胰島素可以通過調整抗氧化酶的濃度及抑制脂質過氧化等抑制氧化應激反應[8]。同時還具有改善胰島素抵抗、保護胰島β細胞及顯著的抗動脈粥樣硬化作用，減少氧自由基對靶器官的損害，長期應用可以減少糖尿病并發癥的發生。瑞格列奈主要是通過降低餐后血糖，減輕餐后高血糖毒性，從而降低氧化應激反應[9]。有研究顯示，胰島素引發的低血糖中，抗氧化能力、SOD酶活力隨著胰島素誘發的低血糖而下降[10]。本研究將FPG控制在5～7 mmoL/L、2hPG控制在7～10 mmoL/L，治療組無一例出現低血糖反應，排除了由低血糖反應加重氧化應激的干擾。

老年2型糖尿病患者往往伴隨多年的糖尿病史，再加上對疾病認識及重視程度不夠，發現糖尿病時，胰島功能已嚴重損失，胰島β細胞功能不全，胰島素分泌不足，瑞格列奈的促胰島素分泌的效果可能較差，需要補充外源性胰島素[11]。而甘精胰島素不僅可以持續提供外源性胰島素，而且低血糖發生率低，每日晚皮下注射1次，作用時間持久，不會明顯影響老年患者的生活質量，因其獨特的減低氧化應激的效應，更值得臨床推廣應用[12]。

總之，甘精胰島素不僅能有效控制患者的血糖，而且還能降低老年2型糖尿病患者體內的氧化應激水平。但本研究尚有一定的局限性，例如選取的樣本量偏少，將血糖控制在不引發低血糖的情況下進行，觀察時間短，有待于更大規模、更長時間的觀察研究進一步證實。

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The effects of glargine combined metformin treatment on metabolism of free radicals in elderly patients with type 2 diabetes*

Chen Liang1,Yao Zhiling2,Liu Wenhao3

(1.Second Department of Health Care,Weifang People′s Hospital,Weifang,Shandong 261041，China；2.Weifang Medical University,Weifang,Shandong 261041，China;3.Department of Health,Pingdu People′s Hospital,Qingdao,Shandong 266700,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the effects of glargine combined metformin and repaglinide combined metformin treatment on metabolism of free radicals in elderly patients with type 2 diabetes(T2DM).MethodsSelected 90 cases of elderly T2DM patients were divided into 2 groups:group A (glargine combined metformin treatment group),group B (repaglinide combined metformin treatment group).Each group had 45 patients,they were all treated for four weeks in antidiabetic therapy,select 40 healthy people in physical examination center of hospital as controls.They were measured in patients with fasting plasma glucose (FPG),2h postprandial blood glucose(2hPG),malondialdehyde (MDA),glutathione peroxidase (GSH-PX),8-iso-prostane (8-iso-PGF2a),Hcy and so on,before and after treatment.Results(1)Before treatment,the FPG,2hPG,HbA1c,MDA,8-iso-PGF2a,Hcy of group A and B were higher than the control group,while the level of GSH-PX was lower than the control group,the difference was statistically significant(P<0.05);(2)After treatment ，the levels of FPG,2hPG,MDA,8-iso-PGF2a,Hcy were significantly reduced and the levels of GSH-PX was significantly elevated in group A,the differences were statistically significant (P<0.05);(3)There were no obvious difference in reduce the levels of FPG,2hPG and HbA1c between group A than group B(P>0.05),While 8-iso-PGF2a,MDA,Hcy of group A had a bigger decline rate than group B,the GSH-PX in group A increased more compared with group B,the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion(1)There is a high oxidative stress state in elderly patients with T2DM;(2)Both treatments could improve diabetics oxidative stress levels,but glarginecombined metformin to reduce diabetics oxidative stress is superior to repaglinide combined metformin.

[Key words]diabetes mellitus，type 2；the elderly;insulin glargine；repaglinide；metformin；oxidative stress

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.11.018

* 基金項目：山東省濰坊市衛生局科研項目(2011075)。

作者簡介：陳亮(1970-)，副主任醫師，主要從事老年病的防治研究。

[中圖分類號]R589.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)11-1502-03

(收稿日期：2015-10-20修回日期：2015-12-16)