亞低溫聯合硫辛酸對重型顱腦創傷的療效觀察

龔　立，王靜予，孔令軍，許樂宜，邱鋒，費智敏

上海中醫藥大學附屬曙光醫院(上海200021)

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亞低溫聯合硫辛酸對重型顱腦創傷的療效觀察

龔立，王靜予，孔令軍，許樂宜，邱鋒，費智敏

上海中醫藥大學附屬曙光醫院(上海200021)

摘要：目的觀察亞低溫聯合硫辛酸針劑對重型顱腦創傷(STBI)病人的療效。方法將58例STBI病人隨機分為治療組(29例)與對照組(29例)。在西醫常規治療下給予治療組亞低溫環境聯合硫辛酸針劑，對照組給予亞低溫治療。比較兩組的死亡率、多器官功能障礙(MODS)發生率，以及不同時間格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分變化。結果治療組病人死亡人數、MODS發生率均低于對照組；與治療前比較，兩組病人炎癥因子指標在復溫后24 h，復溫后5 d以及2個月后均顯著好轉。亞低溫聯用硫辛酸組在復溫后5 d以及治療兩月后GCS均明顯優于對照組。結論亞低溫與硫辛酸針劑聯合治療對STBI病人均有療效。

關鍵詞：重型顱腦創傷；亞低溫；硫辛酸針劑；格拉斯高昏迷量表；

重型顱腦創傷(severe traumatic brain injury， STBI)是指腦外傷后格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)得分均不高于8分；有明顯神經系統陽性體征；體溫、呼吸、血壓、脈搏有明顯改變。主要包括廣泛顱骨骨折、廣泛腦挫裂傷及腦干損傷或顱內血腫[1]。隨著我國輕便型交通工具的快速增加，STBI發病率、致殘率呈現上升趨勢，其并發癥多，預后差，加重了病人家庭與社會經濟負擔[2]。STBI后的多種病理生理改變，尤其是全身炎癥反應綜合征和多器官功能障礙等嚴重并發癥的發生與炎性細胞因子的大量分泌有關。通過干擾細胞因子表達水平治療STBI的方法研究，已經成為醫學界關注的熱點話題[3]。近期研究發現33 ℃～35 ℃亞低溫治療能降低STBI病人病死率，具有促進STBI神經功能恢復作用[4-6，8]。硫辛酸是一種線粒體輔酶，能夠清除加速老化因素與致病自由基[7]。本研究分析亞低溫聯合硫辛酸對STBI病人細胞因子表達水平的影響，探討此聯合療法對STBI病人的臨床療效及相關機制。

1 資料與方法

1.1臨床資料選擇我院神經外科2012年8月-2014年8月收治的重型顱腦創傷病人58例為觀察對象，其中多發性腦挫裂傷29例，外傷性蛛網膜下腔出血21例，廣泛性腦腫脹12例，彌漫性軸索損傷8例，急性硬膜外、硬膜下血腫18例，實質內多發性、混合性血腫18例，原發性腦干損傷2例。男34例，女24例，年齡17歲～65歲(47.8歲±6.3歲)。將病人隨機分為兩組。治療組29例，男18例，女11例；年齡18歲～63歲(46.2歲±4.2歲)；GCS評分(6.27±1.33)分。對照組29例，男16例，女13例；年齡17歲～65歲(48.8歲±3.2歲)；GCS評分(6.38±1.07)分。兩組性別、年齡分析、GCS評分比較無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標準STBI病人符合以下標準：①均為顱腦外傷病人；②GCS得分均不高于8分；③所有病人于發生創傷到入院時間；④年齡在15歲～65歲；⑤所有病人屬于硬膜外血腫、硬膜下血腫或腦挫裂傷等病理類型，無顱外其他臟器嚴重損傷。⑥病人或其家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.3排除標準①瞳孔散大、腦疝晚期以及開放性顱腦損傷病人；②持續性休克，經治療無好轉者；③發生創傷前具有嚴重精神疾；④頭顱CT陰性而持續昏迷者；⑤嚴重的心肺疾病者；⑥具有遺傳性或傳染性疾病，如皮膚病、性病等；⑦哺乳期或妊娠期婦女。

1.4研究方法所有病人入院后按照診療常規給予常規對癥治療并進行GCS評分，其治療主要有藥物治療和手術治療兩種，治療原則為抗炎，止血，抑酸，補充電解質，維持酸堿平衡，營養腦神經，保護腦組織等。并且根據臨床情況給予入院即刻或術后腦室外引流，降低顱內壓，一般引流2 h后行亞低溫治療。

治療組病人給予亞低溫聯合硫辛酸針劑(國藥準字H20055869，亞寶藥業太原制藥有限公司)治療。采用亞低溫治療儀，設定溫度和濕度水平，體溫調節毯持續降低體溫，將病人體溫維持在34 ℃，通過腦脊液引流管監測至顱內壓降至180 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)以下維持24 h給予自然復溫，同時配合給予硫辛酸針劑靜脈輸注，將600 mg硫辛酸加入250 mL生理鹽水注射液中，避光靜脈輸注，輸注時間>60 min，每日1次，持續2周。對照組病人單純給予亞低溫治療，治療時間與治療組相同。

1.5指標評測臨床療效評測指標：傷后2個月對兩組病人進行死亡人數、多器官功能障礙(multiple organ failures，MODS)發生率以及格拉斯哥量表預后評分(Glasgow outcome scale， GOS)進行評價。觀察白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)指標水平。

2結果

2.1兩組臨床療效評價在治療期間以及其后的隨訪中，治療組有1例死亡，對照組有6例死亡；治療2個月后治療組并發MODS者4例，對照組11例；2個月后治療組GCS評分與對照組比較差異有統計學意義。詳見表1。

表1　兩組臨床療效評價

2.2兩組病人腦脊液中細胞因子含量比較與治療前比較，兩組病人的炎癥因子指標在復溫后24 h，治療后5 d以及2個月后比較差異有統計學意義。亞低溫聯合硫辛酸治療組在復溫后5 d以及治療2個月后與對照組比較差異有統計學意義。詳見表2。

表2　兩組病人治療前后腦脊液中細胞因子含量比較(±s)

3討論

亞低溫治療STBI已經有較長歷史，方法最早記載于17世紀60年代，亞低溫治療方法無論對因由因而導致的損傷還是對由外因而導致的損傷，均具有快速保護腦組織，促進病人康復的功效。低溫環境下的腦組織氧代謝緩慢，對腦組織具有保護作用[9]，國內外臨床治療常將亞低溫與依達拉奉針劑合用加強其清除急性腦損傷后產生的氧自由基，保護腦組織，療效仍不理想[10-12]。我國STBI的發生率較高，因治療不當而導致的死亡人數占各因素導致死亡總人數的2%[13-15]，因此尋求一種更為有效的STBI治療方法成為目前神經外科的一個重要課題。

本研究通過單用亞低溫以及亞低溫聯合硫辛酸針劑治療STBI，病人臨床癥狀均明顯改善，且聯合治療療效較單用亞低溫治療臨床更有效。對比兩組病人不同時間點腦脊液中IL-6和IL-8含量得出，亞低溫合并硫辛酸針劑以及單用亞低溫均可降低IL-6和IL-8的異常表達量，且兩者聯合降低速度更快，具有快速調節作用，促進病人在短時間內將IL-6和IL-8恢復到正常水平。IL-6作為顱腦創傷后首先高表達的因子，能夠加重病人的顱腦損傷程度。研究發現，對顱腦創傷病人給予IL-6受體阻滯劑可減緩顱腦損傷程度，為治療提供更多的時間[16-17]；Scanzano等[18-19]指出，IL-8在機體中可發揮趨化因子作用，當其表達受到抑制時，發生在機體中的一系列炎癥反應將會受到不同程度的影響。因此其可作為顱腦損傷程度的生化指標以及療效評價指標。

亞低溫療法通過降低耗氧量達到避免腦組織內PH值降低。Suehiro等[20]和Li等[21]研究報道亞低溫療法對腦中自由基生成具有抑制作用，可降低內源性毒性物質對腦細胞的損害。硫辛酸作為廣譜強效抗氧化劑對于糖尿病周圍神經病變有明確療效，能夠有效改善神經傳導功能[22]，可抑制脂質過氧化，清除自由基和活性氧，再生其他內源抗氧化劑、增加神經細胞Na+-K+-ATP酶活性及保護血管內皮功能等，不僅發揮抗氧化作用，其本身亦是神經營養成分。近期研究表明硫辛酸具有修復突觸，抑制腦內炎癥反應，減少神經元的丟失，保護線粒體功能[23-24]。目前研究者應用于延緩帕金森進展，改善認知障礙，提高認知儲備能力，治療中風以及用于血管性癡呆的防治[25-26]。

通過觀察單用亞低溫與亞低溫聯合硫辛酸STBI病人在不同時間點腦脊液中TNF-α表達量的研究發現亞低溫治療前，兩組病人TNF-α表達量均處于較高水平，無論是否聯合使用硫辛酸，亞低溫治療24 h后以及其他觀察時間點炎性因子的表達均下降。該結果表明亞低溫或硫辛酸可達到將TNF-α表達量恢復正常的作用，但給予亞低溫聯合硫辛酸治療的病人可更快速恢復TNF-α表達量。該原因可能與亞低溫與硫辛酸具有減緩組織受損的作用有關。

綜上所述，亞低溫聯合硫辛酸對STBI病人具有治療效果，調節創傷后IL-6、IL-8、TNF-α異常表達量，降低顱內壓，減少腦組織耗氧量，對病人康復具有重要意義。本研究首次將硫辛酸針劑用于STBI的治療，樣本量偏少，如果能夠在國內進行大樣本的臨床觀察，為硫辛酸治療STBI提供一定臨床依據。

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(本文編輯薛妮)

基金項目：上海市高級中西醫結合人才培養項目(No.ZYSNXD012-RC-ZXY001)

通訊作者：費智敏， E-mail： tommyfei@126.com

中圖分類號：R541.6R289.5

文獻標識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．038

文章編號：1672-1349(2016)08-0907-03

(收稿日期：2015-11-05)

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