比伐盧定聯合替羅非班和替格瑞洛用于急性心肌梗死急診PCI的療效和安全性研究

孫晉亮，孫建輝，柯海燕，楊曉宇，張　勝

江蘇省常州市第一人民醫院(江蘇常州 213000)，E-mail：1659113395@qq.com

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比伐盧定聯合替羅非班和替格瑞洛用于急性心肌梗死急診PCI的療效和安全性研究

孫晉亮，孫建輝，柯海燕，楊曉宇，張勝

江蘇省常州市第一人民醫院(江蘇常州 213000)，E-mail：1659113395@qq.com

摘要：目的觀察比伐盧定聯合替羅非班和替格瑞洛應用于急性心肌梗死(STEMI)急診PCI的療效和安全性。方法選擇本院確診的STEMI并擬行急診PCI的病人111例，男70 例，女41例，年齡28歲～86歲，隨機分為兩組，比伐盧定組42例，肝素組69例。比伐盧定組病人給予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg口服。肝素組病人給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg口服。兩組術中分別使用常規劑量比伐盧定或肝素作為抗凝劑，兩組病人術中均常規冠脈內注射替羅非班10 μg/kg，后繼續以替羅非班0.75 μg/(kg·min)持續泵入36 h；術后常規口服阿司匹林每日100 mg及伊諾肝素100 U/kg，每日兩次皮下注射，共7 d。肝素組加用氯吡格雷每日75 mg，比伐盧定組加用替格瑞洛90 mg，每日兩次。觀察兩組術后冠脈罪犯血管血流等級及治療30 d內的心血管事件和出血發生率。結果比伐盧定聯合替羅非班和替格瑞洛用于急性心肌梗死急診PCI，術后冠脈罪犯血管血流TIMI3級血流發生率明顯增加，差異有統計學意義(P<0.05)；治療30 d內心血管事件發生率明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；出血風險增加無統計學意義。結論比伐盧定聯合替羅非班和替格瑞洛應用于急診PCI療效優于肝素聯合替羅非班及氯吡格雷，且有相似的安全性。

關鍵詞：急性心肌梗死；比伐盧定；替羅非班；替格瑞洛；心肌梗死；經皮冠狀動脈介入治療

急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是指冠狀動脈粥樣斑塊急性破裂形成急性血栓，導致狹窄動脈的完全閉塞，從而導致由該冠狀動脈所支配的心肌細胞缺血、壞死。研究表明急診經皮冠脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療急性心肌梗死(AMI)最有效的方法，其能明顯縮小心肌梗死面積，挽救左室功能，降低病死率，改善病人預后[1-2]。臨床上使用蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班加肝素在急診PCI治療中取得了很好的療效[3]，且應用廣泛。本研究旨在觀察國產注射用比伐盧定聯合替羅非班和替格瑞洛在急性STEMI病人急診PCI術中應用的療效及安全性。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年6月—2015年2月收住本院確診的STEMI并擬行急診PCI病人111例，男70 例，女41例，年齡28歲～86歲，隨機分為兩組，比伐盧定組42例，肝素組69例。所有入組病例均由本院倫理委員會與病人簽署知情同意書。

1.2治療方法比伐盧定組病人給予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg口服。肝素組病人給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg口服。比伐盧定組術前先給予比伐盧定(深圳信立泰藥業股份有限公司)0.75 mg/kg負荷劑量靜脈注射，再繼續以1.75 mg/(kg·h)靜脈泵入，直至手術結束并減量為0.2 mg/(kg·h)靜脈泵入至1支用完，比伐盧定停用1 h后予依諾肝素100 U/kg，每日兩次皮下注射，共用7 d；肝素組術前給予肝素100 U/kg靜脈注射，術后4 h起予依諾肝素100 U/kg，每日兩次皮下注射，共用7 d； 所有手術均在1 h內完成。兩組病人常規冠脈內注射替羅非班10 μg/kg，并繼續以替羅非班0.75 mg/(kg·h)持續泵入36 h，術中均對高血栓負荷病人進行血栓抽吸術，并均對罪犯血管植入雷帕霉素洗脫支架。術后均常規使用阿司匹林100 mg/d，肝素組加用氯吡格雷75 mg/d；比伐盧定組加用替格瑞洛90 mg，每日兩次。手術成功標準：罪犯血管血流TIMI3級，支架內殘余狹窄<20%。

血流情況等級標準，0級：無灌流，閉塞部位及遠端無前向血流(造影劑)充盈；1級：微灌流，造影劑通過閉塞處，但在任一時刻均無造影劑通過閉塞段血管遠端的前向血流；2級：部分灌流，造影劑通過閉塞段且到達遠端血管，但充盈速度明顯慢于正常血管；3級：全灌流，前向血流快速而完全地充盈遠端血管。

1.3觀察指標比較術中兩組血流等級差異及治療后30 d內兩組心臟事件的發生情況[包括死亡、再發心絞痛、再發Q波性心肌梗死(支架內血栓)例數]及兩組發生有意義出血(如消化道大出血、腦出血及其他部位較大量需緊急處理的出血)及胸悶(排除心力衰竭)等不良反應的例數。

2結果

2.1兩組病人臨床資料比較兩組病人年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒)等方面比較差異無統計學意義。 詳見表1。

表1　兩組病人臨床資料(±s)

2.2術后冠脈罪犯血管血流等級比伐盧定組術后血流等級TIMI0級～2級與肝素組相比，差異無統計學意義(P>0.05)。TIMI3級與肝素組相比，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

2.3治療30 d內心臟事件及出血發生情況比較治療30 d發生再發心絞痛、再發Q 波性心肌梗死(支架內血栓)、死亡例數與肝素組相比，差異有統計學意義(P<0.05)，出血與肝素組相比，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表2　兩組術后冠脈罪犯血管血流等級　例(%)

表3　兩組病人治療30 d內心臟事件及出血發生情況 　例(%)

3討論

急診介入治療是急性心肌梗死最有效的治療方法，而術中抗凝是必不可少[1-2]。比伐盧定是用于PCI術中的一種抗凝藥物，主要通過直接抑制凝血酶而發揮抗凝效果。近年來國內外針對比伐盧定的抗凝作用先后完成一系列臨床試驗，如HORIZONS、 REPLACE-2、ACUITY、PROTECT-TIMI-30 等，證明該藥可安全有效地用于經皮冠脈介入治療，不穩定型心絞痛、心肌梗死溶栓輔助治療，外周血管介入治療、心肺移植手術及腎功能不全病人抗栓治療[4-8]。孫婧等[9]研究表明國產比伐盧定用于急性ST 段抬高型心肌梗死病人急診介入治療術中療效與肝素類似，但出血事件低于肝素。李軍等[10]研究亦表明比伐盧定與替羅非班合用肝素在急診冠狀動脈介入治療中的療效相當，但出血事件明顯減少。早期使用比伐盧定作為STMEI病人急診PCI術中抗凝藥物時出現數例支架內急性血栓形成，且EUROMAX研究發現比伐盧定用于急性ST段抬高性心肌梗死介入治療中，支架內血栓形成事件明顯高于肝素聯合Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑抗凝治療組[11]。

本研究發現國產比伐盧定聯合替羅非班和替格瑞洛用于STEMI急診PCI術中，與肝素聯合替羅非班和氯吡格雷對照組相比，術后TIMI3級血流出現率明顯提高，30 d心血管事件發生率明顯降低，差異均有統計學意義；而其出血及支架內血栓發生率并未增加，差異無統計學意義。分析其作用機制可能為比伐盧定為凝血酶Ⅲ直接抑制劑，其結合凝血酶Ⅲ快速，因此可較快起效，對于改善術中TIMI血流有積極作用，同時其半衰期短，與凝血酶Ⅲ結合為可逆性，且不干擾血小板，故其出血風險降低。但比伐盧定對血小板無抑制作用，支架內血栓形成起始因素為血小板聚集，故既往研究發現使用比伐盧定后，支架內血栓形成較肝素聯合替羅非班明顯增加。本研究聯合應用替羅非班及替格瑞洛后，因替格瑞洛和替羅非班能快速抑制血小板聚集，彌補比伐盧定之不足，因此能夠有效降低支架內血栓形成，并增加其抗凝療效。但聯用替羅非班及替格瑞洛有可能增加出血風險從而抵消其降低出血的風險。但研究中未發現比伐盧定聯合替羅非班及替格瑞洛增加出血風險。因此本研究認為比伐盧定聯合替羅非班及替格瑞洛用于急診PCI術中，其療效優于肝素聯合替羅非班及氯吡格雷，且二者具有相似的安全性。

但由于研究為單中心、小樣本研究，且觀察時間較短，尚需進一步研究。

參考文獻：

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[9]孫婧，田軍，劉軍翔，等.國產比伐盧定用于急性 ST段抬高型心肌梗死患者急診介入治療術中的臨床研究[J].中國循環雜志，2014，29(7)：497-500.

[10]李軍，楊小月，屈家祥，等.比伐盧定與替羅非班合用肝素在急診冠狀動脈介入治療中的療效[J].中國老年學雜志，2014，34(14)：3902-3904.

[11]Clemmensen P，Wiberg S，Vant Hof A，et al.Acute stent thrombosis after primary percutaneous coronary intervention： Insights from the EUROMAX trial(European Ambulance Acute Coronary Syndrome Angiography)[J].JACC Cardiovasc，2015，8(1)：214-220.

(本文編輯薛妮)

中圖分類號：R542.2R256.2

文獻標識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．037

文章編號：1672-1349(2016)08-0904-03

(收稿日期：2015-07-20)