肝癌切除術(shù)輔以DC-CIK細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌的安全性及可行性分析

欒榮剛，譚斌，霍中華.中國(guó)人民解放軍第四五四醫(yī)院普外科，江蘇南京　0000；.中國(guó)人民解放軍第四五四醫(yī)院肝病科，江蘇南京　0000

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肝癌切除術(shù)輔以DC-CIK細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌的安全性及可行性分析

欒榮剛1，譚斌2，霍中華1
1.中國(guó)人民解放軍第四五四醫(yī)院普外科，江蘇南京210000；2.中國(guó)人民解放軍第四五四醫(yī)院肝病科，江蘇南京210000

［摘要］目的探討分析肝癌切除術(shù)輔以DC-CIK細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌的安全性及可行性。方法該研究患者整群選自2012年2月—2013年2月收治的82例原發(fā)性肝癌患者，分為觀察組和對(duì)照組，每組41例，分別給予兩組患者肝癌切除術(shù)輔以DC/CIK細(xì)胞治療和單純肝癌切除術(shù)，對(duì)比兩組治療情況。結(jié)果兩組治療后生存率、生活質(zhì)量改善情況等對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組在DC-CIK治療中有3例出現(xiàn)低燒且低溫不超過(guò)38.5°，占7.31%，有1例出現(xiàn)輕度過(guò)敏反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常。結(jié)論肝癌切除術(shù)輔以DC-CIK細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌能有效延長(zhǎng)患者生存率，提高患者生活質(zhì)量，安全性較高，值得臨床推廣和應(yīng)用。

［關(guān)鍵詞］原發(fā)性肝癌；肝癌切除術(shù)；DC-CIK細(xì)胞；安全性

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，男性多于女性，目前臨床尚未確定該病的病因和發(fā)病機(jī)制，臨床上治療該病多采用肝癌切除術(shù)、肝臟移植等外科手術(shù)，其中肝癌切除術(shù)雖然是首選治療，然而其術(shù)后復(fù)發(fā)率及療效都欠佳，尤其患者術(shù)后免疫功能下降較易導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，因此在術(shù)后添加DC/CIK細(xì)胞治療能清除患者體內(nèi)微小病灶，提高免疫力［1-2］。肝癌切除術(shù)聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞治療是否能延長(zhǎng)肝癌患者生存時(shí)間，不同研究得出的結(jié)論也不盡相同。該院特整群選取2012年2月—2013年2月收治的82例原發(fā)性肝癌患者為研究對(duì)象在實(shí)施肝癌切除術(shù)中輔以DC/CIK細(xì)胞治療，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究患者整群選自2012年2月—2013年2月收治的82例原發(fā)性肝癌患者，分為觀察組和對(duì)照組，每組41例，其中男性患者42例，女性患者40例，年齡41歲～77歲，中位年齡為56歲，所有入組患者均符合2001年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)廣州會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡＞18歲，肝功能為Child-Pugh A或B級(jí)，KPS評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月；無(wú)生物制品過(guò)敏史，無(wú)嚴(yán)重細(xì)菌、病毒感染，非妊娠及哺乳期患者，該文研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或授權(quán)家屬均簽售DC-CIK細(xì)胞治療之情同意書。排除轉(zhuǎn)移性肝癌、肝性腦病、消化道出血、大量腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥，粒細(xì)胞、血小板減少等化學(xué)治療禁忌證的患者、全身衰竭，不能耐受股動(dòng)脈插管操作者。兩組患者一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

觀察組：首先對(duì)患者實(shí)施肝癌切除術(shù)，選擇良好的手術(shù)切口，可應(yīng)用框架拉鉤便于能顯露較好的手術(shù)視野，應(yīng)根據(jù)腫瘤的位置決定肝周韌帶的游離及游離韌帶的部位，通過(guò)韌帶的游離便于腫瘤切除及控制出血、止血。同時(shí)選擇合理的肝臟血管控制方式，因?yàn)楦伍T阻斷時(shí)間過(guò)長(zhǎng)較易誘發(fā)肝硬化，從而引發(fā)肝臟衰竭。然而大出血是肝功能衰竭的第一原因，所以應(yīng)充分考慮肝門阻斷方式、時(shí)間與手術(shù)出血量，最后進(jìn)行肝創(chuàng)面止血和放置引流管。其次給予患者DC/CIK治療，收獲第7天的CIK細(xì)胞和DC細(xì)胞并經(jīng)活細(xì)胞計(jì)數(shù)后按1：5比例培養(yǎng)，于5 d后開始應(yīng)用，5×109/次，4次/療程，共治療2個(gè)療程。對(duì)照組：給予對(duì)照組患者行單純肝癌切除術(shù)，方法和觀察組相同，故不再重復(fù)闡述。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

生活質(zhì)量評(píng)估：按照Karnofsky評(píng)分對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)［3］，改善即治療后KPS增加≥20分，穩(wěn)定即變化=10分，降低即減少≥20分。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

該次檢驗(yàn)結(jié)果采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件，總生存期、治療前后生活質(zhì)量、DC/CIK治療安全性生存率用%表示，用X2檢驗(yàn)，P＜0.05即差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總生存期

觀察組有13例患者死亡，中位總生存期為24個(gè)月（95%CI，16.2～31.5個(gè)月），1年生存率為80%，對(duì)照組有21例患者死亡，中位生存期為13個(gè)月（95%CI，3.0～22.8個(gè)月），1年生存率為75.1%，兩組差異對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.087）。（具體見(jiàn)圖1）。

圖1 患者生存期

2.2 治療前后生活質(zhì)量

觀察組治療前后生活質(zhì)量差異對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后生活質(zhì)量比較［n（%）］

2.3 DC/CIK治療安全性

在DC-CIK治療中可能出現(xiàn)發(fā)熱、過(guò)敏、出皮疹、寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)，觀察組所有患者接受DC-CIK治療共94次，平均3.1次/人，有3例在細(xì)胞回輸后的觀察期間出現(xiàn)低燒且低溫不超過(guò)38.5°，占7.31%，有1例出現(xiàn)輕度過(guò)敏反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常，后續(xù)隨訪中也未出現(xiàn)自身免疫、肝腎功能疾病。

3 討論

原發(fā)性肝癌臨床常出現(xiàn)以下臨床癥狀：①肝區(qū)疼痛；多為刺痛、持續(xù)性鈍痛及脹痛，和腫瘤生長(zhǎng)迅速導(dǎo)致肝包膜張力增加有關(guān)。當(dāng)肝癌結(jié)節(jié)發(fā)生破裂和壞死可引起腹腔內(nèi)出血，從而出現(xiàn)腹膜刺激征等急腹癥表現(xiàn)。②肝腫大；質(zhì)地堅(jiān)硬，呈進(jìn)行性，表面凹凸及邊緣不規(guī)則呈現(xiàn)巨快。③肝癌轉(zhuǎn)移癥狀；肝癌如發(fā)生骨、肺及腦等轉(zhuǎn)移后可產(chǎn)生相應(yīng)癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)紅細(xì)胞增多、低血糖癥、高膽固血癥等［4］。原發(fā)性肝癌并發(fā)癥有上消化道出血、肝性昏迷等。臨床上治療該病多采用外科手術(shù)，但術(shù)后患者免疫功能下降較快，較易導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤免疫治療是調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫功能抑制腫瘤細(xì)胞增殖的第4種模式，肝癌作為預(yù)后較差的惡性腫瘤，那么建立有效的免疫應(yīng)答是一種有利于提高患者生存率的治療途徑。DC-CIK是一種新型免疫活性細(xì)胞，CIK群體中主要效應(yīng)細(xì)胞為CD3+、CD56+T，同時(shí)兼有T淋巴細(xì)胞發(fā)揮出強(qiáng)大的非主要組織相容性復(fù)合體限制性殺瘤和抗瘤活性作用［5-6］。DC細(xì)胞在細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化和抗瘤免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。該研究結(jié)果顯示，應(yīng)用肝癌切除術(shù)輔以DC-CIK細(xì)胞治療患者的治療前后生活質(zhì)量和常規(guī)手術(shù)患者對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）。肝癌是一種惡性程度很高且預(yù)后較差的疾病，國(guó)內(nèi)外大量研究研究報(bào)告顯示該病臨床分期、治療方式、AFP、乙肝病毒感染、Child-Pugh分級(jí)、體能狀態(tài)等為影響肝癌患者預(yù)后的關(guān)鍵因素［7］。其中AFP是肝癌的重要腫瘤標(biāo)志物，其特異性、敏感性較高，相關(guān)研究結(jié)果提示，不同AFP水平的原發(fā)性肝癌患者生存時(shí)間存在差異，尤其AFP＞200 ng/L患者預(yù)后較差。在對(duì)聯(lián)合DCCIK細(xì)胞治療分析中，王建鵬［8］等研究認(rèn)為聯(lián)合CIK治療為PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，對(duì)此可以認(rèn)為影響肝癌患者疾病長(zhǎng)期生存及進(jìn)展的因素較為復(fù)雜，與該文觀察組聯(lián)合治療病例較少有關(guān)，王建鵬等［8］研究結(jié)果中聯(lián)合治療人均接受CIK治療次數(shù)為6～12次，高于該研究數(shù)據(jù)。所以需在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步治療，繼續(xù)長(zhǎng)期隨訪，從而觀察到DC-CIK細(xì)胞治療對(duì)患者預(yù)后的積極影響。同樣，任秀寶研究者等對(duì)Ⅰ-Ⅲ期的肺癌術(shù)后患者進(jìn)行了相關(guān)研究，采用肝癌切除術(shù)輔以DC-CIK細(xì)胞治療兩年生存率（94.7±3.6%）較單純化療組（78.8±7.0%）顯著提高（P＜0.05）。Wu等研究者對(duì)59例進(jìn)展期肺癌患者進(jìn)行了聯(lián)合治療與單純化療的比較，聯(lián)合治療組較單純化療組有較長(zhǎng)的PFS和OS，和該研究結(jié)果相一致。

綜上所述，肝肝癌切除術(shù)輔以DC-CIK細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌能有效延長(zhǎng)患者生存率，提高患者生活質(zhì)量，安全性較高，值得臨床推廣和應(yīng)用

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Safety and Feasibility of Hepatectomy for Liver Cancer Supplemented by DC-CIK Cells in Treatment of Primary Liver Cancer

LUAN Rong-gang1，TAN Bin2，HUO Zhong-hua1
1.Department of General Surgery，Chinese People′s Liberation Army 454 Hospital，Nanjing，Jiangsu Province，210000 China；
2.Department of Liver disease，Chinese People′s Liberation Army 454 Hospital，Nanjing，Jiangsu Province，210000 China

［Abstract］Objective To discuss and analyze the safety and feasibility of hepatectomy for liver cancer supplemented by DC-CIK cells in treatment of primary liver cancer. Methods 82 cases of patients with primary liver cancer admitted and treated from February 2012 to February 2013 were selected and divided into two groups with 41 cases in each，the observation group were treated with hepatectomy for liver cancer supplemented by DC-CIK cells，the control group were treated with simple hepatectomy for liver cancer，and the treatment conditions were compared between the two groups. Results There was no significance in the survival rate and improvement of quality of life between the two groups after treatment，P＞0.05，the low fever and low temperature not more than 38.5°occurred to 3 cases，accounting for 7.31%in the observation group，mild anaphylactic reaction occurred to 1 case，and all were back to normal after symptomatic treatment. Conclusion The hepatectomy for liver cancer supplemented by DC-CIK cells in treatment of primary liver cancer can effectively prolong the survival time and improve the quality of life of patients with high safety，which is worth clinical promotion and application.

［Key words］Primary liver cancer；Hepatectomy for liver cancer；DC-CIK cells；Safety

［中圖分類號(hào)］R5

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1674-0742（2016）04（a）-0076-02

［作者簡(jiǎn)介］欒榮剛（1982.9-），男，安徽蕭縣人，本科，主治醫(yī)師，研究方向：肝膽胰。

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.10.076

收稿日期：（2016-01-08）