替羅非班聯合奧扎格雷鈉對進展性缺血性腦卒中患者神經功能和血小板功能的影響研究

吳松偉，李桂英

·論著·

替羅非班聯合奧扎格雷鈉對進展性缺血性腦卒中患者神經功能和血小板功能的影響研究

吳松偉，李桂英

474250河南省南陽市鎮平縣人民醫院神經內科(吳松偉)；鄭州市第九人民醫院神經內科(李桂英)

【摘要】目的探討替羅非班聯合奧扎格雷鈉對進展性缺血性腦卒中(PIS)患者神經功能和血小板功能的影響。方法選取南陽市鎮平縣人民醫院神經內科2013年6月—2015年6月收治的PIS患者80例，采用隨機數字表法分為對照組和治療組，每組40例。對照組患者在常規治療基礎上給予奧扎格雷鈉聯合安慰劑(0.9%氯化鈉溶液)治療，治療組患者在常規治療基礎上給予奧扎格雷鈉聯合替羅非班治療，兩組患者均連續治療14 d。采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、神經功能缺損程度量表(NDS)評分、日常生活活動能力(ADL)評分評估患者神經功能，采用旋轉波球法檢測血小板黏附率，采用比濁法檢測血小板聚集率，采用流式細胞術檢測CD62p、CD63表達水平，采用酶聯免疫吸附試驗檢測P選擇素(P-selectin)水平。比較兩組患者治療前后神經功能、血小板功能及治療后臨床療效、治療期間不良反應發生情況。結果治療前兩組患者NIHSS評分、NDS評分及ADL評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組患者NIHSS評分和NDS評分低于對照組，ADL評分高于對照組(P<0.05)；且治療后兩組患者NIHSS評分和NDS評分低于治療前，ADL評分高于治療前(P<0.05)。治療前兩組患者血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p表達水平、CD63表達水平及P-selectin水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組患者血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p表達水平、CD63表達水平及P-selectin水平低于對照組(P<0.05)；治療后兩組患者血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p表達水平、CD63表達水平及P-selectin水平低于治療前(P<0.05)。治療組患者臨床療效優于對照組(u=3.451，P<0.05)。治療期間兩組患者均未發生嚴重不良反應。結論替羅非班聯合奧扎格雷鈉治療PIS的臨床療效確切，能有效改善患者神經功能、抑制血小板活化功能，且安全性較高。

【關鍵詞】卒中；替羅非班；奧扎格雷鈉；神經功能；血小板功能

吳松偉，李桂英.替羅非班聯合奧扎格雷鈉對進展性缺血性腦卒中患者神經功能和血小板功能的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(4)：35-39.[www.syxnf.net]

Wu SW，Li GY.Impact of tirofiban combined with sodium ozagrel on neurological function and platelet functions of patient with progressive ischemic stroke[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(4)：35-39.

腦卒中(stroke)是臨床常見的腦血管疾病[1]，缺血性腦卒中是腦卒中的主要類型，占所有腦卒中的70%～80%。根據缺血性腦卒中的發病形式和病程可分為進展性缺血性腦卒中(progressing ischemic stroke，PIS)和非進展性缺血性腦卒中，其中PIS占缺血性腦卒中的26%～43%[2]。PIS是由于局部腦組織發生區域性供血障礙而導致腦組織缺血缺氧，進而發生組織病變和壞死，患者功能缺損癥狀呈進行性加重，病情常在48 h內急劇惡化，且致殘率和病死率均較高[3]，可嚴重威脅中老年人的身心健康和生命安全，因此備受全世界學者的關注。隨著我國步入老齡化社會，PIS的發病率呈逐年升高趨勢，同時其病情較常規腦卒中更危重，且常規治療效果一般、患者預后較差、致殘率和病死率較高，嚴重影響老年人的生活質量[4]。PIS病因復雜，目前臨床上尚無特效的防治方案[5]。血小板活化是腦卒中極為重要的病理生理改變，循證醫學證實早期抗血小板治療是防治缺血性腦血管疾病的有效方案[6]。替羅非班可作用于血小板聚集的最后通路，能特異性快速地抑制血小板聚集，已成為PIS治療領域的研究熱點。本研究采用替羅非班聯合奧扎格雷鈉治療PIS，旨在探討其對患者神經功能和血小板功能的影響，現報道如下。

1資料與方法

1.1納入與排除標準納入標準：(1)年齡50～80歲，性別不限；(2)符合第四屆全國腦血管病學術會議修訂的“各類腦血管疾病診斷要點”[7]中PIS的診斷標準，且經顱腦CT和MRI檢查證實；(3)發病3 h后神經功能缺損癥狀呈進行性加重；(4)發病至就診時間<48 h；(5)就診時出現局灶性神經系統癥狀和體征；(6)神經功能評分增加超過1分；(7)近2周內未服用影響血小板功能的藥物，如阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達莫等；(8)患者依從性良好，能遵醫囑用藥，不影響療效及安全性評估。排除標準：(1)顱腦CT和/或MRI檢查證實為腦出血、出血性梗死、大面積梗死患者；(2)短暫性腦缺血發作及腦栓塞患者；(3)合并嚴重冠心病患者；(4)肝腎功能不全患者；(5)合并慢性阻塞性肺疾病、消化道潰瘍、血液系統疾病患者；(6)伴意識障礙、精神失常等精神和神經疾病患者；(7)近期有重大手術史患者；(8)過敏體質，對本研究所用藥物過敏患者。

1.2一般資料選取南陽市鎮平縣人民醫院神經內科2013年6月—2015年6月收治的PIS患者80例，采用隨機數字表法分為對照組和治療組，每組40例。對照組中男25例，女15例；平均年齡(61.6±10.4)歲；平均發病時間(18.8±6.0)h；卒中部位：基底部17例，放射冠12例，小腦5例，其他6例；合并疾?。焊哐獕?9例，高脂血癥18例，糖尿病20例；血管病變類型：大動脈粥樣硬化型22例，小動脈病變型18例。治療組中男26例，女14例；平均年齡(60.9±9.6)歲；平均發病時間(18.4±6.2)h；卒中部位：基底部15例，放射冠13例，小腦7例，其他5例；合并疾?。焊哐獕?8例，高脂血癥19例，糖尿病22例；血管病變類型：大動脈粥樣硬化型24例，小動脈病變型16例。兩組患者性別(χ2=0.054)、年齡(t=0.313)、發病時間(t=0.293)、卒中部位(χ2=0.589)、合并疾病(χ2值分別為0.061、0.070、0.484)及血管病變類型(χ2=0.261)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫學倫理委員會審核并獲得批準，遵循知情同意原則，且患者及家屬均簽署知情同意書。

1.3治療方法兩組患者入院后均給予常規治療，治療組患者給予奧扎格雷鈉氯化鈉注射液(生產廠家：長春豪邦藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20031038)40 mg+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，2次/d；同時給予鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(生產廠家：遠大醫藥中國有限公司，批準文號：國藥準字H20041165)12.5 mg+0.9%氯化鈉溶液250 ml(即濃度為50 μg/ml)持續靜脈泵注，前30 min泵注速度設定為0.4 μg·kg-1·min-1，之后以0.1 μg·kg-1·min-1的速度持續泵注，共計108 h。對照組患者給予奧扎格雷鈉注射液治療，用法和用量同治療組；同時持續靜脈泵注0.9%氯化鈉溶液作為安慰劑，治療時間和泵注速度同治療組，兩組患者均連續治療14 d。

1.4觀察指標治療前后檢測兩組患者血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p表達水平、CD63表達水平及P選擇素(P-selectin)水平；采用旋轉波球法檢測血小板黏附率，采用比濁法檢測血小板聚集率，采用流式細胞術檢測CD62p、CD63表達水平，采用酶聯免疫吸附試驗檢測P-selectin水平。治療前后采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、神經功能缺損程度量表(NDS)評分、日常生活活動能力(ADL)評分評估患者神經功能，并以此評價患者的臨床療效，臨床療效判定標準參考文獻[8-9]。治療期間觀察兩組患者不良反應發生情況。

2結果

2.1神經功能治療前兩組患者NIHSS評分、NDS評分及ADL評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組患者NIHSS評分和NDS評分低于對照組，ADL評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組患者NIHSS評分和NDS評分低于治療前，ADL評分高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2血小板功能治療前兩組患者血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p表達水平、CD63表達水平及P-selectin水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組患者血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p表達水平、CD63表達水平及P-selectin水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組患者血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p表達水平、CD63表達水平及P-selectin水平低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3臨床療效治療期間兩組患者均無一例退出試驗，治療組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(u=3.451，P<0.05，見表3)。

表3　兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.4不良反應治療期間兩組患者均未發生嚴重不良反應。

表1　兩組患者治療前后NIHSS評分、NDS評分及ADL評分比較，分)

注：NIHSS=美國國立衛生研究院卒中量表，NDS=神經功能缺損程度量表，ADL=日常生活活動能力；與治療前比較，aP<0.05

表2　兩組患者治療前后血小板功能指標比較±s)

注：P-selectin=P選擇素；與治療前比較，aP<0.05

3討論

PIS的主要發病機制為血栓進展，因此早期抑制血栓擴大、蔓延，改善腦組織血流灌注是治療PIS的重點[10]。目前，PIS的主要治療方案為溶栓、抗凝或降纖治療，其中溶栓治療是公認的最有效的治療方案。但因溶栓治療具有時間窗窄、醫療設備要求高、治療費用昂貴等原因而不能被大多數患者所接受，因此抗凝、抗血栓治療較常見[11]。臨床研究表明，腦卒中最基本的病理生理改變為血小板活化，血小板細胞膜上的磷脂通過花生四烯酸途徑生成前列環素(PGI2)，進而抑制血小板聚集，而血栓素A2(TXA2)可促進血小板聚集，因此PGI2/TXA2失衡可參與腦缺血的發生、發展及轉歸[12-15]。有研究顯示，血小板活化的病理過程極為復雜[16]，其中血小板黏附率和聚集率是反映血小板活化的常用指標，CD62p是反映血小板活化的金標準[17]，因此本研究選擇血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p表達水平、CD63表達水平、P-selectin水平作為評價血小板功能的指標。

替羅非班是一種非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，其可以阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結合,從而阻斷血小板的交聯及聚集，目前其已成為治療PIS的常用藥物。任琳等[18]研究表明，替羅非班可促進血小板聚集，其在老年急性心肌梗死患者急診經皮冠狀動脈介入治療中的有效性和安全性較高。劉小洲[19]的研究結果顯示，替羅非班治療進展性腦梗死的臨床療效確切，能早期降低血小板聚集率、改善血小板功能及患者的預后，且不良反應少。寧群等[20]研究結果顯示，替羅非班能有效改善后循環進展性卒中患者的神經功能，但不會有效降低致殘率和病死率。牟鳳群等[21]報道，替羅非班聯合小劑量肝素治療老年進展性卒中的臨床療效確切。

奧扎格雷鈉是預防血栓形成的常用藥物，其具有特異性抑制TXA2合成的作用，同時可促進PGI2生成，維持PGI2/TXA2平衡，從而抑制血栓形成[22]；除此之外，奧扎格雷鈉還可以有效改善大腦局部缺血時微循環和能量代謝，恢復受損腦組織的供血和供氧，進而恢復損傷神經元的功能[23]。Zhang等[24]研究結果顯示，奧扎格雷鈉可有效改善卒中患者的神經功能，但不會有效降低致殘率和病死率。劉剛[25]的研究結果顯示，依達拉奉聯合奧扎格雷鈉治療進展性卒中的臨床療效確切，且安全性較高。但目前有關替羅非班聯合奧扎格雷鈉治療PIS有效性和安全性的研究報道較少。

本研究采用替羅非班聯合奧扎格雷鈉治療PIS，結果顯示對照組患者治療后NIHSS評分、NDS評分、血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p表達水平、CD63表達水平及P-selectin水平均低于治療前，ADL評分高于治療前，證實奧扎格雷鈉具有改善神經功能及血小板功能的作用。本研究結果亦顯示，治療組患者NIHSS評分、NDS評分、血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p表達水平、CD63表達水平及P-selectin水平均低于對照組，ADL評分高于對照組，臨床療效優于對照組，且治療期間未發生嚴重不良反應。提示替羅非班聯合奧扎格雷鈉治療PIS的臨床療效確切，能有效改善患者神經功能、抑制血小板活化功能，且安全性較高，與張育德等[26]研究結果一致。

作者貢獻：吳松偉、李桂英進行資料收集、整理及評估；吳松偉進行試驗設計和撰寫論文并對文章負責；李桂英進行審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：謝武英)

Impact of Tirofiban Combined With Sodium Ozagrel on Neurological Function and Platelet Functions of Patient With Progressive Ischemic Stroke

WUSong-wei，LIGui-ying.

DepartmentofNeurology,thePeople′sHospitalofZhenpingCounty，Nanyang，Nanyang474250，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the impact of tirofiban combined with sodium ozagrel on neurological function and platelet functions of patient with progressive ischemic stroke.MethodsFrom June 2013 to June 2015，a total of 80 patients with progressive ischemic stroke were selected in the Department of Neurology,the People′s Hospital of Zhenping County，Nanyang，and they were divided into control group and treatment group according to random number table，each of 40 cases.Based on conventional treatment，patients of control group received sodium ozagrel combined with 0.9% sodium chloride injection，while patients of treatment group received tirofiban combined with sodium ozagrel；both groups continuously treated for 14 days.NIHSS score，NDS score and ADL score were used to evaluate the neurological function，rotating wave ball method was used to detect the platelet adhesion rate，turbidimetry was used to detect the platelet aggregation rate，flow cytometry was used to detect expressions of CD62p and CD63，enzyme linked immunosorbent assay was used to detect the P-selectin level.Neurological function and platelet functions before and after treatment，clinical effect and incidence of adverse reactions during treatment were compared between the two groups.ResultsNo statistically significant differences of NIHSS score，NDS score or ADL score was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，NIHSS score and NDS score of treatment group were statistically significantly lower than those of control group，while ADL score of treatment group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).After treatment，NIHSS score and NDS score of the two groups were statistically significantly lower than those before treatment，while ADL score of the two group was statistically significantly higher than that before treatment(P<0.05).No statistically significant differences of platelet adhesion rate，platelet aggregation rate，expression of CD62p or CD63，or P-selectin level was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，platelet adhesion rate，platelet aggregation rate，expressions of CD62p and CD63，and P-selectin level of treatment group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05).After treatment，platelet adhesion rate，platelet aggregation rate，expressions of CD62p and CD63，and P-selectin level of the two groups were statistically significantly lower than those before treatment(P<0.05).The clinical effect of treatment group was statistically significantly higher than that of control group(u=3.451，P<0.05).No one of the two groups occurred any severe adverse reactions during treatment.ConclusionTirofiban combined with sodium ozagrel has certain clinical effect in treating progressive ischemic stroke，can effectively improve the neurological function，inhibit the platelet activation functions，and is safe.

【Key words】Stroke；Tirofiban；Sodium ozagrel；Neurological function；Platelet function

【中圖分類號】R 743

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.04.010

(收稿日期：2015-12-16；修回日期：2016-04-06)