拉米夫定與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭的對(duì)比研究*

梁桂才,黃獻(xiàn)球

1.廣西桂東人民醫(yī)院 藥學(xué)部(桂東　423500)；2.廣西桂東人民醫(yī)院 感染性疾病科 (桂東　423500)

拉米夫定與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭的對(duì)比研究*

1梁桂才1,黃獻(xiàn)球2

1.廣西桂東人民醫(yī)院 藥學(xué)部(桂東423500)；2.廣西桂東人民醫(yī)院 感染性疾病科 (桂東423500)

【摘要】目的對(duì)比拉米夫定和恩替卡韋在治療慢性乙型肝炎合并慢加急性肝衰竭方面的療效和安全性。方法將62例慢性乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者隨機(jī)分為拉米夫定治療組(LAM組)和恩替卡韋治療組(ETV組)，每組各31例。除常規(guī)內(nèi)科綜合治療外，LAM組口服拉米夫定(LAM)100 mg，1次/d；ETV組口服恩替卡韋(ETV)500 mg，1次/d。對(duì)比兩組治療前后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)及病毒學(xué)指標(biāo)變化，并采用終末期肝病模型(MELD)評(píng)估兩組患者病情改善情況。結(jié)果24周時(shí)LAM組生存率為77.4%(24/31)，低于ETV組的87.1%(27/31)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后12周、 24周時(shí)ALT和TBil均明顯下降(P<0.05或P<0.01)，Alb和PTA均明顯上升(P<0.05或P<0.01)，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后12周、24周時(shí)兩組MELD評(píng)分和HBV DNA定量均明顯下降(P<0.05或P<0.01)；治療后24周時(shí)，ETV組MELD評(píng)分低于LAM組(P<0.01)，ETV組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高于LAM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論短期內(nèi)LAM和ETV均能改善慢性乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭患者的肝功能和病毒學(xué)指標(biāo)，ETV較LAM對(duì)HBV病毒抑制效果更為明顯。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎; 慢加急性肝功能衰竭; 拉米夫定; 恩替卡韋

肝衰竭指因多種因素引起的肝臟合成、排泄、解毒和生物轉(zhuǎn)化等基本功能出現(xiàn)失代償或嚴(yán)重障礙，臨床上以凝血機(jī)制障礙、肝性腦病和腹水黃疸為主要表現(xiàn)，其中慢性肝病患者短期內(nèi)(2～4周)肝功能急劇惡化稱之為慢加急性肝衰竭[1]。據(jù)WHO數(shù)據(jù)公布，全球約3.5～4億人為慢性HBV攜帶者，中國(guó)約1.3億，HBV感染及HBV相關(guān)肝衰竭已成為中國(guó)面臨的一個(gè)主要公共健康問題[2]。目前，研究[3]認(rèn)為HBV病毒間接或直接引發(fā)的原發(fā)性肝損傷在肝衰竭發(fā)生發(fā)展中起主導(dǎo)作用，而核苷(酸)類似物能有效抑制HBV復(fù)制、改善肝臟組織炎癥，是公認(rèn)有效的抗HBV藥物。我國(guó)上市的核苷(酸)類藥物包括拉米夫定(LAM)、恩替卡韋(ETV)和替比夫定等，本研究通過對(duì)比LAM和ETV在治療慢性乙型肝炎合并慢加急性肝衰竭方面的療效和安全性，旨在為合理運(yùn)用抗病毒治療方案提供臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2013年6月至2014年12月廣西壯族自治區(qū)桂東人民醫(yī)院收治的乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者62例為研究對(duì)象，其中男41例，女21例；年齡25～69(46.1±10.7)歲；慢加急性肝衰竭診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《肝衰竭診治指南(2012年版)》[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)血清HBsAg陽性持續(xù)時(shí)間≥1年；2)HBV DNA載量>105拷貝/mL；3)20%≤凝血酶原活動(dòng)度(PTA)≤40%，總膽紅素(TBil)≥171 μmol/L； 4)無核苷(酸)類藥物使用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并甲型、戊型等肝炎病毒感染；2)酒精性肝病、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、膽汁性肝硬化等肝臟疾病；3)惡性腫瘤、心腦血管疾病急性發(fā)作、合并慢性腎功能衰竭以及妊娠期患者。患者入院后告知其LAM和ETV抗病毒治療相關(guān)信息后，被隨機(jī)分為L(zhǎng)AM組和ETV組，每組各31例。LAM組：男21例，女10例；ETV組：男20例，女11例。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理研究會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。

1.2方法

患者入院后均行保肝、退黃和改善微循環(huán)等內(nèi)科綜合治療：臥床休息、能量和維生素補(bǔ)充、間斷補(bǔ)充血漿、人血白蛋白、糾正水電解質(zhì)紊亂，針對(duì)性應(yīng)用抗生素、腸道菌群調(diào)節(jié)劑等，靜脈注射還原型谷胱

表1　兩組患者一般資料比較

甘肽、異甘草酸鎂等。積極預(yù)防肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥。在此基礎(chǔ)上，LAM組給予LAM(安徽貝克生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20103618)100 mg口服，1次/d；ETV組給予ETV(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100019)500 mg口服，1次/d，兩組患者抗病毒治療療程均為6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

患者入院后檢查血常規(guī)、肝功能等，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、血小板計(jì)數(shù)，TBil、血肌酐(Cr)等檢測(cè)采用全自動(dòng)生化分析儀。PTA檢測(cè)采用全自動(dòng)血液凝固分析儀；HBV DNA定量采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法。

檢測(cè)兩組患者治療前和治療后第2、4、12、24周時(shí)血清樣本ALT、Alb、TBil和PTA水平，同時(shí)采用終末期肝病模型(MELD)評(píng)價(jià)兩組患者病情變化情況，檢測(cè)患者治療前和治療后12周和24周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答：完全病毒學(xué)應(yīng)答定義為HBV DNA定量<103拷貝/mL，部分病毒學(xué)應(yīng)答為與基線相比下降2 log拷貝/mL。疾病轉(zhuǎn)歸：顯效定義為治療后患者臨床癥狀、體征基本消失，生化指標(biāo)基本正常，肝功能明顯改善(PTA>70%)；有效定義為治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)、肝功能改善(40%≤PTA≤70%)，無效定義為臨床體征無好轉(zhuǎn)、惡化或隨訪期間死亡。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2結(jié)果

2.1疾病轉(zhuǎn)歸

治療期間，LAM組共計(jì)死亡7例(22.6%)，其中：0～4周2例，生存時(shí)間分別為1.5周和4周，肝性腦病1例，消化道出血1例；4～12周死亡3例，生存時(shí)間4.6～11.5(8.9±1.0)周，肝性腦病2例，肝腎綜合癥1例；12～24周死亡2例，生存時(shí)間分別為13.8周和20.5周，肝性腦病1例，消化道出血1例。ETV組共計(jì)死亡4例(12.9%)，均為12～24周內(nèi)，生存時(shí)間15.9～23.0(18.6±2.2)周，肝性腦病3例，消化道出血1例。24周時(shí)LAM組轉(zhuǎn)陰率77.4%(24/31)，低于ETV組的87.1%(27/31)，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2　兩組患者疾病轉(zhuǎn)陰率比較 [n=31,n(%)]

2.2兩組治療前后生化指標(biāo)變化

治療前，兩組血清ALT、Alb、TBil和PTA值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后2、4、12和24周時(shí)ALT均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2、4、12和24周兩組Alb水平呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，其中12周和24周時(shí)與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，但兩組Alb各時(shí)間點(diǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組TBiL治療4周開始呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，治療后12周和24周時(shí)與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，LAM組下降幅度大于ETV組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組PTA治療后12周和24周時(shí)與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，LAM組上升幅度大于ETV組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療2周后LAM組各項(xiàng)指標(biāo)均較ETV組改善(表3)。

表3　兩組ALT、Alb、TBil和PTA變化比較

注：與治療前相比，*P<0.05，**P<0.01

2.3兩組MELD評(píng)分和HBV DNA定量變化

治療前兩組MELD評(píng)分和HBV DNA定量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后12周、24周時(shí)兩組MELD評(píng)分和HBV DNA定量均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，24周時(shí)ETV組MELD評(píng)分低于LAM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。ETV組12周和24周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均高于LAM組，其中24周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表4　兩組MELD評(píng)分和HBV DNA定量變化 [n(%)]

注：與治療前相比，*P<0.05，**P<0.01；與LAM組比較，##P<0.01

3討論

調(diào)查顯示，中國(guó)HBV發(fā)病率為80.63/10萬人，占所有病毒性肝炎的80.9%[5]，HBV感染所致的慢加急性肝衰竭是我國(guó)最主要的肝衰竭類型。研究[6-7]認(rèn)為，HBV高頻率突變導(dǎo)致HBV復(fù)制能力、抗原表型或免疫原性的改變，而HBV高度復(fù)制和HBV核心抗原(HBcAg)在肝細(xì)胞膜表面的高度表達(dá)會(huì)誘發(fā)機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死，機(jī)體固有免疫和特異性免疫的共同作用決定了最終的免疫反應(yīng)[8-9]。

中國(guó)《肝衰竭診療指南》、美國(guó)肝病協(xié)會(huì)2005年《急性肝衰竭的處理》和亞太肝病學(xué)會(huì)2009年ACLF共識(shí)均推薦應(yīng)用核苷(酸)類藥物進(jìn)行抗病毒治療[3]。LAM是嘧啶類核苷類似物，可在HBV感染細(xì)胞中代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，阻斷HBV DNA反轉(zhuǎn)錄過程，但不影響正常細(xì)胞DNA的代謝[10]。一項(xiàng)多中心研究顯示，LAM能有效改善重癥HBV預(yù)后和進(jìn)展[11]。ETV是脫氧鳥嘌呤核苷類似物，可通過干擾HBV聚合酶的啟動(dòng)、前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA負(fù)鏈和HBV DNA合成正鏈這3個(gè)環(huán)節(jié)抑制HBV DNA復(fù)制，提高肝組織學(xué)、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[12]。本研究中，治療后12周兩組患者肝功能和病毒學(xué)指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)，ALT在治療后2周開始下降，PTA和TBil在治療后24周接近正常水平，提示兩種藥物短期內(nèi)均能有效改善肝功能。但Tsubota等[13]指出盡管LAM長(zhǎng)期療效顯著，但單藥治療短期效果并不明顯，建議與其他藥物聯(lián)用治療。此外，趙文革等[14]長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，LAM會(huì)使患者TBiL水平呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，可能和耐藥性有關(guān)。生存率方面，LAM組和ETV組24周時(shí)分別為77.4%和87.1%，略低于國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，可能和患者個(gè)體差異以及樣本量有關(guān)。

MELD是評(píng)估終末期肝病嚴(yán)重程度和預(yù)后較為可靠的評(píng)分系統(tǒng)，本研究中，兩組治療后MELD評(píng)分均下降，且24周后ETV組評(píng)分低于LAM組，提示LAM和ETV均能改善患者預(yù)后，但不能排除因去除死亡例數(shù)帶來的干擾。ETV組治療后24周HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于LAM組，可能提示ETV抗病毒效果較好，與相關(guān)報(bào)道結(jié)果基本一致[15]，但結(jié)合本研究中兩組肝功能指標(biāo)、生存率方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示短期內(nèi)抑制HBV DNA復(fù)制并不能阻止肝衰竭的進(jìn)一步發(fā)展。

綜上所述，LAM和ETV均是有效的抗病毒治療藥物，短期內(nèi)能改善慢性HBV慢加急性肝功能衰竭患者肝功能和病毒學(xué)指標(biāo)，且ETV較LAM對(duì)HBV病毒抑制效果更為明顯，但兩種藥物對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響有待行進(jìn)一步大樣本、多中心和隨機(jī)對(duì)照研究，同時(shí)HBV肝衰竭臨床用藥也需結(jié)合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、安全性和耐藥性等多方面因素。

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Comparative Study on Lamivudine and Entecavir in Treatment of Chronic Hepatitis B Complicated with Acute-On-Chronic Liver Failure*

LiangGuicai1,HuangXianqiu2.

1.DepartmentofPharmacy,GuangxiZhuangAutonomousRegionGuidongPeople′sHospital,Guidong423500,China; 2.DepartmentofInfectiousDiseases,GuangxiZhuangAutonomousRegionGuidongPeople′sHospital,Guidong423500,China

【Abstract】Objective To compare the clinical efficacy and safety of lamivudine (LAM) and entecavir (ETV) in the treatment of chronic hepatitis B (CHB) complicated with acute-on-chronic liver failure (ACLF). Methods A total of 62 patients with CHB complicated with ACLF were randomly divided into LAM group(n=31) treated with oral LAM (100 mg, q.d.), and ETV group(n=31) with oral ETV (500 mg, q.d.). Serum alanine aminotransferase (ALT), albumin (Alb), total bilirubin (TBil), prothrombin activity (PTA) and virological indexes before and after treatment were compared between two groups, and model for end-stage liver disease (MELD) was used to evaluate the disease progression conditions in two groups. Results24 weeks after treatment, the survival rate was 77.4% (24/31) in LAM group, lower than the 87.1% (27/31) in ETV group, the difference was not statistically significant (P>0.05). 12 and 24 weeks after treatment, ALT and TBil decreased markedly (P<0.05 or P<0.01), while Alb and PTA increased prominently (P<0.05 or P<0.01) in both groups, but there was no statistically significant difference between two groups (P>0.05). 12 and 24 weeks after treatment, MELD scores and HBV DNA quantification decreased notably in both groups (P<0.05 or P<0.01). 24 weeks after treatment, ETV group was apparently lower in MELD scores (P<0.01) and significantly higher in HBV DNA negative conversation rate (P<0.05) than LAM group. Conclusion In a short term, both LAM and ETV can improve the hepatic function and virological indexes in patients with CHB complicated with ACLF, and ETV has better effect than LAM in inhibiting HBV virus.

【Key words】Chronic hepatitis B; Chronic and acute liver failure; Lamivudine; Entecavir

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.013

*基金項(xiàng)目：中國(guó)高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項(xiàng)資金(No:11524324)

【中圖分類號(hào)】R512.62

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160221.2008.010.html

·論著·