藥品生產的偏差處理

于慶華+張璇

摘 要 偏差處理是GMP管理的關鍵要素，也是GMP執行過程中的難點之一。科學地進行偏差調查并合理制定相應的糾正和預防措施是藥品生產、質量管理過程中能夠嚴格執行GMP的保障之一。本文通過對藥品生產過程中的偏差處理流程和偏差處理的要點及難點進行綜述性的討論，對藥品生產、檢驗過程中的偏差處理方法提供建議，對GMP執行過程中的重要因素——偏差處理進行了詳盡的解讀和分析。

關鍵詞 偏差處理 GMP 糾正和預防措施 風險評估

中圖分類號：R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）11-0074-04

Deviation handling for the pharmaceutical manufacturing process

YU Qinghua， ZHANG Xuan

（Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 200137， China）

ABSTRACT Deviation handling is a key factor of GMP management and one of the difficult points in the process of GMP implementation. Scientific deviation investigation and reasonable CAPAs can ensure that the GMP would be strictly carried out. This article discusses deviation procedure and key and difficult points of deviation handling in drug manufacturing process， provides some proposals for the method handling deviation in drug manufacturing and testing process， and interprets and analyzes deviation， which is a key factor in the process of GMP implementation.

KEY WORDS deviation handling； GMP； CAPA； risk evaluation

偏差是指偏離已批準的程序或規定標準的任何情況。是在產品生產、檢驗、包裝或貯存過程中發生的任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況[1]。它包括藥品生產的全過程（運輸、貯存、生產、檢驗）中涉及的各種影響因素。偏差的出現是任何藥品生產企業都不可避免的現象，偏差管理的目標是為確保在制造和與質量相關的程序中出現的偏差被記錄、調查并評估其對產品的影響，以保持與GMP執行的一致性，同時對所采取的措施進行記錄及執行，以防出現同樣的錯誤。其重點在于對偏差的調查處理，應建立在科學的基礎上，用各種技術手段，找出根本原因，并采取適當的糾偏措施，包括糾正措施、預防糾正措施以及糾正與預防控制（CAPA）[2]。偏差調查的方法決定了是否能夠準確及時找出導致偏差發生的根本原因，也直接影響了后續糾偏措施能否防止偏差的再次發生。各企業因事務流程、組織架構、責任分配等不同的環境條件，將有不同的偏差處理調查流程，但至少應包含偏差識別、偏差調查、糾正和預防措施、糾偏結果評價和偏差記錄（或偏差報告）這5大要素[3]。

1 偏差識別

偏差識別是偏差處理的起點。在大多偏差處理過程中，偏差被識別和報告的時機直接決定了偏差的影響程度和偏差根本原因的調查難度，也直接影響了糾偏措施的工作量和工作難度[4]。

為了使偏差更快、更及時地被識別并報告，所有藥品生產和質量相關人員（特別是一線操作人員和QA現場檢查人員）均應接受偏差管理程序的培訓，使其理解偏差概念并具備識別偏差的能力，以提高偏差在操作過程中的第一時間被發現的概率，降低偏差的影響程度和偏差調查的難度。相關人員還需要具備判斷偏差發生后是否需要進行應急處理、偏差發生相關物料或產品應進行隔離避免誤用、偏差發生現場應進行保護、偏差發現過程應詳盡描述以便于調查等基本知識[5]。

2 偏差調查

偏差調查分為偏差原因調查和偏差影響程度分析這兩部分，是偏差處理的關鍵。偏差原因調查是偏差點的故障分析，它直接決定了后期的糾正和預防措施及偏差再次發生的可能性（同類偏差反復發生通常是由于根本原因未解決造成的）；偏差影響程度分析是偏差點波及到的周邊因素的影響分析，它決定了產品或物料能否放行、設備或儀器是否可以繼續使用、空調系統是否需要調整等具體事物的處理方式，通常這些具體事物的處理方式也是糾正和預防措施的一部分。

因偏差調查的關鍵性，偏差調查可由QA或偏差主管部門組織偏差涉及部門人員或專家，組建偏差調查小組進行調查和制定糾偏措施。

偏差調查可運用頭腦風暴法、魚骨圖法、5個為什么法（5Why ）或失效模式與影響分析法（FMEA）[6]等調查工具，從人、機、料、法、環等因素進行偏差原因的調查分析。①操作人員：主操作、復核者的情況，操作時有無脫崗、離崗、代操作的現象，操作過程有無違規行為。②設備、儀器儀表、動力系統：是否正常，檢查排除故障。③原輔料：所用原輔料的批號、供應商或生產廠家批號、質量情況，物料配比是否符合規定。④中間體：名稱、批號，追蹤上工序質量、收率，操作有無異常。⑤工藝參數：各工藝參數、反應時間是否符合規定，反應現象有無異常。⑥生產環境：是否符合要求，外界天氣有無異常。⑦相關批號：對操作人員、物料、生產環境、設備及動力系統等影響因素的相關批號進行相應檢查。⑧調查歷史上是否發生同樣問題及原因和采取的措施。

偏差調查人員應抵達偏差發生的第一現場調查，直接與偏差涉及人員進行交流，獲取信息，直接觀察偏差涉及的設備、設施和物料、產品等。

偏差原因調查時，應先找到偏差問題的發生點，即問題在流程或工藝中出現的點。可通過識別相應的流程或工藝，識別事件發生前的正常或異常情況，或運用時間軸、流程圖等工具標出問題最早可能發生在哪個或哪些步驟來查找、評估問題發生點。查找、評估問題發生點應基于事實和數據，而非感覺。

在找到并評估問題發生點以后，偏差調查人員可利用各種調查工具進行分析，如基于問題發生點開展頭腦風暴、使用魚骨圖法分析偏差的直接原因、通過5Why法挖掘深層的原因等，直到找到偏差發生的根本原因[7]。

在查找直接原因時，應分析產生偏差事件的所有可能性，并通過檢查、測試、逐一確認各種可能原因是否為偏差事件發生的直接原因。除非有事實、數據或理論的支持，否則不應輕易排除任何一種可能原因。

偏差的根本原因有以下幾個特征：應是已確認事件的來源、應能夠被直接處理、在采取針對性措施后，能夠防止直接原因的再次發生、不對員工本身進行指責。其中，偏差的根本原因被懷疑或認為是人為原因造成時，應確保工藝、管理流程或是系統方面可能的差錯都得到確認而沒有被忽視。

偏差原因調查評估還應根據SMART原則設定合適的目標，并確定調查的深度、調查的廣度、調查的時限以及解除應急限制措施的時限，并與各部門達成一致。

偏差原因調查的深度是指偏差調查的深入程度。有些偏差找到的根本原因可能是人力不可抗拒的因素，如突發性的停電、停水等，或是現有層面或條件下沒有能力立刻解決的問題，如設備、設施的更新換代、生產工藝的局限性等。這就需要偏差評估小組確定偏差調查的深度，在現有能力范圍內制定糾正及預防糾正措施。

偏差原因調查的廣度是指偏差調查的范圍，是僅針對偏差發生部門進行調查糾偏，還是需要把調查范圍擴大到所有部門進行排查，判斷是否需要啟動系統性的糾正與預防控制措施。

由于偏差往往涉及到藥品生產或物料和產品的放行，因此偏差的調查評估應設定相應時限，以便偏差得到及時的處理，阻止事件進一步產生不利影響。

偏差調查和評估人員還應進行偏差影響程度分析，在調查識別偏差根本原因的基礎上對偏差的影響范圍和程度進行風險評估并對偏差進行分類。偏差影響的評估通常包括兩個主要方面：對產品質量的影響及對質量管理體系的影響。偏差分類根據偏差對藥品質量影響程度的大小區分，可分為重大偏差、中度偏差及次要偏差[8]。

對產品質量的影響包括直接涉及的物料產品質量影響及對其他間接產品的影響或潛在影響等。如偏差對產品質量有影響，還應考慮是否需要對產品進行額外的檢驗以及對產品有效期的影響，必要時，應對質量受到影響的相應產品進行穩定性考察。

對質量管理體系的影響包括對驗證狀態的影響、對上市許可文件/注冊文件的影響及對客戶質量協議的影響等。

在偏差評估時，偏差調查和評估人員還應考慮偏差最初發現時采取的應急處理措施的結果，為下一步的糾偏措施提供指導依據。

3 糾正和預防措施

糾正和預防措施包括偏差的糾正措施及預防措施，是偏差處理活動的主要環節，它的執行程度也決定了偏差的解決程度[9]。

糾正措施是為消除已發現的不合格（偏差）或其他不期望情況的根源所采取的措施。常見的糾正措施包括降級、返工、銷毀、重新包裝、重新貼簽等。

預防糾正措施是為消除潛在不合格（偏差）或其他不期望情況的原因所采取的措施。常見的預防糾正措施包括修訂文件、重新培訓、改進相關系統等。對于多次發生的同類根源偏差、重大偏差及中度偏差，偏差評估小組應對偏差的影響情況進行評估，如存在質量體系缺陷，應啟動CAPA。

在偏差調查成員對偏差調查評估及糾偏意見總結完成后，應根據糾偏意見制定糾正和預防措施，明確各項糾偏措施的責任人和執行時限。糾正和預防措施應得到利益相關方的支持，并與具體的措施執行人員溝通，同時還應評估糾正和預防措施在消除根本原因的同時是否會引入新的風險。

在偏差調查評估及制定糾偏計劃時，應遵循SMART原則，即設定的目標應具體明確（specific）：明確具體的行動項，而非簡略的要求，確保沒有歧義；能夠衡量（measurable）：可以量化或行動化，可被驗證實施的情況；能夠達成（attainable）：糾偏措施可帶有挑戰性，但必須是可實現的目標，避免糾偏目標過高或過低；有相關性（relevant）：糾正及預防糾正措施應用于消除根本原因，以防止偏差的再次發生；設定時限（time-bound）：糾偏應設定合適的完成時限，時限長短與偏差的嚴重程度相關。

在糾正和預防措施執行期間，QA或糾偏部門負責人需要跟蹤糾偏措施的實施情況，確保措施能在設定的時限內完成。同時，在糾偏措施執行過程中也應收集相應的數據和證據用于有效性評估，并建立有足夠的監控以確保最終用戶不會受到影響。

4 糾偏結果評價

糾偏結果評價是糾正和預防措施執行程度的評估，也是偏差處理活動的整體評估，它是確定偏差點是否已糾正故障、周邊因素是否已解決問題的事件關閉環節。

QA或偏差管理部門應跟蹤糾偏措施的完成情況，在糾偏措施全部完成或階段性完成后，組織偏差評估人員對糾偏結果進行評價，確認偏差糾正、預防措施的完成情況以及偏差造成的負面影響的消除情況，可根據收集的數據和證據與預先設定的目標進行對比，以確認措施是否有效。

針對偏差的糾偏措施需要較長時間來完成的情況，QA或偏差處理部門應協調偏差涉及部門，分階段對糾偏結果進行評價，監督實施并推進糾偏措施的完成。

5 偏差記錄（或偏差報告）

偏差記錄貫穿于整個偏差處理過程中，它是偏差處理過程的信息傳遞方式，也是偏差處理回顧的數據庫；對GMP管理審計而言，它還是偏差事件追溯的見證。

偏差記錄的內容應準確、完整，盡可能地詳實，以確保信息傳遞過程的完整性。偏差報告人應至少記錄以下信息：偏差發現日期、發生地點或部門、偏差發現人員、偏差發現背景、偏差內容描述、偏差數據以及預定要求或標準。偏差信息描述應實事求是，清晰易懂，基于事實表明實際發生的問題是什么而不是主觀臆測感覺發生了什么，應盡可能將偏差問題量化比較，用數據確定偏差與標準之間的差距。說明問題時可采用4W2H的方法：何人（Who），何時（When），何地（Where），做什么（What），怎么做（How），多少數量（How much）。必要時，還可用數字、圖表、圖片、附件、記錄等輔助說明偏差內容。

6 結語

藥品生產、質量管理過程中的偏差發生雖然不可避免、偏差調查過程雖然困難重重、偏差糾正措施雖然使相應操作束手縛腳，但偏差的發現和處理過程本身就是問題和矛盾的發現及解決的過程，偏差點的糾正和類似問題的預防性改正意味著產品生產、質量管理過程的進一步規范化、標準化，對整個藥品的生產過程改善具有決定性意義[10]。在藥品生產、質量管理的偏差處理過程中，所有人員只要本著實事求是、科學探索、知難而進的精神，采用科學的方式和方法分析、解決問題，GMP執行中的難點之一——偏差處理也一定會迎刃而解。

參考文獻

[1] 陳妍純. 藥品生產過程偏差處理程序[J]. 中國現代藥物應用， 2013， 7（7）： 138-140.

[2] 錢亞南. 藥品生產的偏差處理與持續質量改進[J]. 現代醫學， 2013， 41（12）： 958-961.

[3] 姬杰瑋， 梁毅. 探討制藥企業中關于偏差處理和變更控制的管理[J]. 現代商業， 2015（2）： 152-153.

[4] 殷興勝， 嚴春玲. 論質量管理體系運行的有效性[J]. 上海醫藥， 2015， 36（11）： 57-60.

[5] 梁毅， 陳磊.《藥品生產質量管理規范》管理中偏差分類的方法研究[J]. 中國藥房， 2012， 23（37）： 3460-3463.

[6] 劉祝東. 探討新版GMP中偏差處理、糾錯和預防措施、變更控制在質量管理活動中的運用[J]. 中國藥事， 2012， 26（6）： 646-649.

[7] 廖秀鳳. 對藥品生產偏差管理的思考[J]. 輕工科技， 2013（4）： 135-137.

[8] 劉放， 馮國忠. 我國藥品生產偏差的現狀及解決對策[J].中國制藥裝備， 2011（17）： 26-29.

[9] 劉知音， 趙紅菊. 藥品生產偏差管理現狀調研及分析[J].中國藥房， 2011， 22（1）： 1-4.

[10] 胡謙謙， 梁毅. 藥品生產的偏差分析[J]. 上海醫藥， 2007，

28（8）： 366-368.