早產低出生體質量兒的腸外營養管理

唐彬秩，李茂軍，吳　青，陽　倩，石　偉，陳昌輝

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院兒科，四川 成都　610072)

早產低出生體質量兒的腸外營養管理

唐彬秩，李茂軍，吳青，陽倩，石偉，陳昌輝

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院兒科，四川 成都610072)

[摘要]腸外營養(parenteral nutrition,PN)是早產/低出生體質量兒(preterm or low birth weight infants,P/LBWI)在生后早期和(或)某些疾病狀態下所必需的營養方式，作為腸內營養(enteral nutrition,EN)的一種輔助方式，可最大限度地降低P/LBWI營養不良的風險，盡快達到P/LBWI生后營養的目標。本文從PN的適應證、不良反應、規范使用、尚待解決的問題等方面，就近年來P/LBWI尤其是極低出生體質量兒(very low birth weight infants,VLBWI)和超低出生體質量兒(extremely low birth weight infants,ELBWI)的PN管理的最新實踐進行歸納整理，旨在為P/LBWI的營養供給提供參考。

[關鍵詞]早產兒；低出生體質量兒；極低出生體質量兒；超低出生體質量兒；腸外營養

優先數字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160516.1741.006

新生兒重癥監護室(NICU)的重要目標之一是防止營養不良、宮外生長遲緩以及由此繼發的病死率增加[1]。早產兒生后營養的目標是“提供維持與宮內生長速度相當的生長速度，與同胎齡段早產兒發育程度相當的營養”[2]。早產/低出生體質量兒[(preterm or low birth weight infants, P/LBWI)，出生胎齡<37 周，出生體質量<2 500 g]受多種因素影響，僅通過腸內營養(enteral nutrition,EN)要達到這一目標很困難，尤其是在生后早期，常需借助腸外營養(parenteral nutrition,PN)補給。

1腸外營養的重要性和適應證

1.1重要性P/LBWI出生時尚未具備良好的胃腸道功能和(或)受各種疾病的影響，無法在生后很快啟動經胃腸道喂養，往往需要通過一段時間的訓練和功能鍛煉才能開始EN。P/LBWI的營養儲備有限，發生營養不良的風險較高，容易出現神經系統發育不良等后果[1]。胎齡越小，水分所占身體體積質量就越大。胎齡24周的早產兒其體內90%是水，剩余一些蛋白質成分和少許礦物質[3]。這些含量有限的蛋白質成分是早產兒體內最大的能量儲備庫，當機體不能獲得足夠的外源性能量物質時，它們就會被動員用于供能，從而失去作為組織器官組成成分的生理意義。超低出生體質量兒(extremely low birth weight infants, ELBWI)出生體質量<1 000 g，生后如果不給予外源性能源物質，體內的能量儲備只夠維持2～3 d。因此，所有ELBWI和胎齡<28周的超早產兒都應被視為“營養緊急狀態”[1]。

新生兒PN(足量的葡萄糖、電解質、氨基酸、搭配靜脈脂肪乳或其他營養物質)最初起源于20世紀60年代晚期1例關于“新生兒全部從靜脈獲得營養”的病案報道[4]。目前PN被認為是大多數早產兒生后最初幾天所必需的醫療干預，對壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、消化道畸形、腸梗阻等胃腸道疾病或因心/肺等疾病需要有創機械通氣不能經胃腸道喂養的患兒至關重要[5]。

1.2適應證與大多數醫療干預一樣，PN有利也有弊。需要根據不同的臨床實際情況來綜合評估，作出是否使用PN的合理判斷。一般認為，極早早產兒(≥22周～<28 周)、極低出生體質量兒[(very low birth weight infants，VLBWI)，出生體質量<1 500 g]和ELBWI能從PN中獲益。目前，多數發達國家主張PN常規用于胎齡<30 周和(或)出生體質量<1 250 g者。發展中國家推薦，胎齡<32周和(或)出生體質量<1 500 g也可使用。依據發育成熟度，在完全建立EN之前，使用PN的“過渡期”通常為1～2 周[6]。

PN的目的是盡可能地滿足患兒的營養需要，在條件允許時，應當優先考慮通過EN(尤其是母乳喂養)獲得能量。PN使循序漸進的經口喂養成為可能，加量過快的經口喂養可能導致NEC的發生率增加，但這一論點尚需作進一步的研究來證實。PN能有效地防止P/LBWI和部分經胃腸道喂養的患兒發生負氮平衡[7]，促進體質量增長[8]，也有助于神經系統認知功能的發展[9]。

2腸外營養的潛在風險和不良反應

2.1潛在風險PN也會帶來一系列的風險，包括氧化物超載、代謝紊亂(如高血糖、低血糖、高三酰甘油血癥、代謝性骨病)、肝功能異常(如膽汁淤積、肝損傷)；一些有毒元素(如鋁)在大組制備過程中可能被帶入PN溶液；靜脈置管阻塞和(或)位置不當、液體外滲、靜脈血栓、導管相關性血行感染；PN配方計算錯誤[液量和(或)配方組分不當]所致的高血糖癥/低血糖癥、高氯性酸中毒等電解質失衡、微量元素和(或)維生素缺乏、細菌或真菌感染的風險大大增加等問題[1]。

PN作為建立EN前的“橋梁”，也適用于一些胃腸道結構或功能異常的患兒。NEC患兒術前及術后應用PN就是典型例子。NEC患兒通常需要單獨使用數日或數周PN，應注意漸漸發生的營養缺乏，尤其是一些微量元素(如鋅、錳、碘)和維生素(如脂溶性維生素)的缺乏[10]。與PN相關的氧化物超載等因素還可導致肝功能異常，加重不能正常使用EN的風險，這類問題在長期接受PN的新生兒顯得尤為突出[11]。

NICU大多經臍靜脈置管或經皮行中心靜脈置管(peripherally inserted central catheter, PICC)。推薦預計較長時間接受PN的患兒使用PICC。需要注意，PICC可引起局部皮膚感染、血栓性靜脈炎、侵襲性細菌和真菌感染，甚至引起致命的心包填塞(由于導管尖端戳破心房壁)和導管位置錯誤進入實體器官(例如肝臟)或體腔(例如胸腔、腹腔等等)。PN也可通過外周靜脈進行，以避免或降低上述風險。盡管有關經外周PN的張力和滲透壓的上限尚無定論，但PN溶液通常是高滲的，一旦滲透壓超過800～1 200 mOsm/L易引起局部液體外滲導致長期損傷[1]。PN溶液輸入量過多、輸注速度過快還將導致VLBWI發生支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)的風險增加[12]。

2.2不良反應研究表明，鋁的攝入與成年后神經系統發育不良、腰椎和髖骨骨鹽沉積不良有關[13]。這些長期不良效應提示，應注意在PN溶液的制備和使用過程中減少或完全避免鋁的污染。

還需重視靜脈滴入脂肪所帶來的短期內血液循環中膽固醇和三酰甘油水平上升等不良反應。1項長期隨訪研究顯示，新生兒脂類物質的輸注增加了青年期主動脈硬化的風險，這與輸注期間血清膽固醇的水平變化有關[14]。與同齡足月兒比較，早產兒更易發生肥胖和異常脂肪分布，這與過分強調脂肪乳供能的早期營養策略有關[15]。在嚴重出血傾向、出凝血指標異常、血漿間接膽紅素升高等情況下，需要酌情減少脂肪乳制劑的劑量。

已有很多PN所致高氨血癥的報道。氨基酸組分由必需氨基酸和非必需氨基酸搭配以滿足機體對氮的需求，但在早產兒領域，尚無PN氨基酸配方的“金標準”，氨基酸組分的最佳配比仍不清楚。目前大多數商品配方的設計原則是使接受PN的患兒的血漿組分與臍血或母乳喂養患兒的相似[16]。由于不同氨基酸的利用代謝途徑存在很大差異，花費較大的人力物力檢測血漿氨基酸代謝相關產物的水平以預測最佳攝入質量分數，對臨床實際工作并無太大意義。高劑量的氨基酸補充可能導致早期代謝紊亂，出現過高的或不成比例的血清氨基酸水平，這在超早產兒中特別明顯[17]。最近Bonsante等[18]在報道早產兒(胎齡≤33 周)早期氨基酸攝入對鈣磷平衡的影響時發現，在高劑量組[平均氨基酸攝入>2 g/(kg·d)]，低磷血癥和高鈣血癥的發生率較中劑量組[1.5～2 g/(kg·d)]和低劑量組 [<1.5 g/(kg·d)]明顯增加。這種血清中鈣/磷不平衡的可能機理是胃腸道外氨基酸和能量被攝入后處于持續的同化狀態，從而促進了細胞對磷的攝入，并導致骨骼中鈣的動員增加，增加了早產兒骨組織礦化(mineralization)不全的風險。Blanco等[16]的研究表明，在ELBWI中，早期和高劑量的氨基酸供給，盡管是暫時性的，與生后18個月時神經系統預后不良存在一定關聯，提示不應忽視患兒血漿中特定氨基酸過高對發育中腦組織的潛在毒性。由此可見，早期腸道外氨基酸營養供給并非“越多越好”；當然，氨基酸水平不足也會阻礙正常的生長發育。

早產兒體內兒茶酚胺、胰島素等激素分泌調節不穩定和激素抵抗，在PN期間易出現血糖的較大波動。低血糖癥對大腦的損傷已有共識。近年的研究已表明，高血糖癥與病死率、腦室內出血、膿毒癥及慢性肺疾病的增加有關[1]。

新生兒醫護人員需要高度關注和重視P/LBWI接受PN可能發生的上述風險和問題，在PN開始之前即做好與家屬的溝通和解釋工作。

3腸外營養的規范使用

PN對P/LBWI具有重要意義，使用中存在多種風險。PN的合理應用需要解決好幾個問題，包括合理的溶液組配方、把能量物質濃縮到高滲狀態而沒有沉淀滲出、靜脈通道的安全、制備和使用過程中的無菌操作、對可能出現的代謝平衡問題要有充分的估計、恰當的監測和及時的處理。

3.1腸外營養配方國外指南推薦，VLBWI和ELBWI的氨基酸(蛋白質)攝入為3.5～4 g/(kg·d)，脂肪攝入為3～4 g/(kg·d)，再加上足夠的碳水化合物，使總熱量達到377～461 kJ/(kg·d)[1]。已有系統評價對卡尼汀、半胱氨酸、谷氨酸、牛磺酸等營養素添加的意義[19]和脂肪乳的添加時機進行評估[20]。但啟用PN時，什么是三大營養素的最佳搭配配方、生后最初幾天以什么速度增加這些營養物質合適，尚無定論。

3.1.1氨基酸為防止VLBWI出現負氮平衡，一般推薦氨基酸的最小起始劑量為1.0～1.5 g/(kg·d)。低于此水平，胎齡越小的VLBWI，體內蛋白質丟失的速度越快。超早產兒蛋白質的丟失速度大約是足月兒的2倍[21]。一些NICU 采用“早期和激進的PN方案”，其目的是在生后數小時內開始應用相對高劑量的氨基酸[2～3 g/(kg·d)]，以預防負氮平衡，減少宮外營養不良的發生率和嚴重程度[1]。超早產兒生后早期能耐受的氨基酸劑量為3 g/(kg·d)，并能獲得理想的蛋白質累積和氮平衡[22]。1項比較了不同劑量的隨機臨床研究表明，PN氨基酸的劑量為3.5 g/(kg·d)對生后最初幾周的早產兒是安全的[21]。目前尚無證據證明比這更高的劑量還能帶來更多的益處。大多數RCT試驗表明，早期和高劑量[目標劑量3.5～4.9 g/(kg·d)]氨基酸方案并不會促進長期體格和神經系統發育[17]。蛋白質/能量比是很重要的指標，但最佳的比例是多少尚無定論。大多數專家建議，PN大組每提供大約84～105 kJ的非蛋白性能量就需要配套有1 g氨基酸(或等量蛋白質)，這樣才能滿足體質量增長的需要[23]。1項納入102例VLBWI的觀察表明，如果采用“激進的”PN營養方案，可大大降低宮外生長遲緩(extrauterine growth retardation, EUGR)的發生率。使用標準的PN溶液(100 mL含有2.7 g氨基酸和12 g葡萄糖以及一些電解質和礦物質)，可以達到生后第1周平均3.2 g/(kg·d)的氨基酸攝入量和335 kJ/(kg·d)的能量[24]。

3.1.2脂肪脂肪乳是很好的能量來源。在生后早期(第1天)用2 g/(kg·d)劑量的脂肪乳很安全[7]。只要沒有發生高脂血癥(血三酰甘油水平>2 mmol/L)，就應當快速達到3.0～4.0 g/(kg·d)的劑量[25]。早產兒短期使用脂肪乳不會增加呼吸道疾病和代謝異常(例如高血糖)的發生率，但不推薦長期大劑量地使用。脂肪乳制劑可提供必需脂肪酸，維持足量的長鏈不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFA)水平，減少脂質過氧化。目前廣泛用于新生兒的是大豆油乳劑(soybean oil, SO)。SO富含ω-6 PUFA亞油酸，在過氧化代謝過程中可能引起毒性作用及促炎因子的活化。在最新的制備技術中，已用椰子油(富含中鏈三酰甘油)、橄欖油等代替SO，從而減少亞油酸的含量[26]。也有人開始應用富含長鏈ω-3 脂肪酸(EPA、DHA)的魚油。長鏈ω-3脂肪酸是抗炎介質的前體，短期益處包括脂質過氧化的減少及對脂肪酸組分結構的優化[27]。已有研究證實，使用混合有魚油的SO脂肪乳或使用低劑量的僅含魚油配方的脂肪乳制劑，可減少PN相關的肝臟疾病[28]。

3.1.3碳水化合物碳水化合物(葡萄糖)應用的上限[12～14 mg/(kg·min)]取決于葡萄糖氧化供能和糖原儲備的能力，也受胎齡和臨床狀況的影響。早產兒血糖水平應維持在2.6 mmol/L以上。在感染、應激等狀態下，早產兒血糖常常>10 mmol/L，此時只需暫停或通過下調葡萄糖輸入速度至4 mg/(kg·min)以下即可糾正高血糖。常規的胰島素輸注并無多大益處，反而會增加低血糖及由此帶來的致死事件[29]。PN中氨基酸的應用對控制高血糖有所幫助，這可能是一些氨基酸(例如精氨酸和支鏈氨基酸)活化了胰島素/IGF-1信號軸[30]。

3.1.4個體化和標準化的腸外營養配方個體化的PN配方(individual prescriptions for PN, IPN)q 24～48 h開具1次。Devlieger 等[31]認為，大部分早產兒能耐受輸注液體配方的改變，可以使用標準化PN (standard PN, SPN)的搭配組合，不會出現明顯的電解質紊亂。與IPN比較，SPN的優勢體現在能提供更好的營養、減少處方的開具和處方錯誤、減少污染機會及節省花費[32]。國外一些NICU隨時備有現成的SPN。

有的病區提供壓縮體積的SPN以滿足營養需求及限液要求，或者用于那些已經開始經口喂養的患兒。新西蘭的1個NICU為生后最初3天的ELBWI的起始PN配方是每30 mL提供 2 g/(kg·d)氨基酸的溶液，此后及更大一些的患兒每100 mL提供 3.5～4 g/(kg·d)氨基酸的溶液[1]。英國的1項研究認為，使用標準化的濃縮型腸外營養(standardized concentrated added macronutrients parenteral,SCAMP)，即使限液也可滿足能量需要[33]。

近年已開發出商品化的即用型多隔層PN溶液包。溶液包含有3個獨立的溶液小室(第3個小室的脂肪乳可選擇是否添加)，每100 mL配方溶液提供3.1 g氨基酸、13.3 g葡萄糖和2.5 g脂肪乳。其優點是被污染的機會少，可儲存時間長，可提供足量的早期營養供給。為了增加穩定性及減少過氧化反應，維生素、微量元素和常規電解質由醫院藥房或臨床醫護人員臨用前添加。這能為生后第1周提供足夠的營養供給[>2.5 g/(kg·d)氨基酸和>314 kJ/(kg·d)的能量]，并促進體質量增長達到合理水平[生后第1周達到22 g/(kg·d)][34]。需要注意的是，長期使用PN可抑制膽汁分泌導致膽汁淤積和肝損傷，加用熊去氧膽酸則可促進膽汁分泌。

3.2腸外營養制備、存儲及輸注中的質量控制PN須在嚴格的質量控制下制備和使用，包括嚴格的無菌操作和營養師的指導。氨基酸、葡萄糖和電解質溶液為高滲，葡萄糖質量分數>12.5%的溶液需要通過中心靜脈輸入，通常情況下不超過20%。在滲透壓允許的情況下，PN可通過外周靜脈輸注，但大多數情況下還是需要通過中心靜脈置管輸注。標準的PN配方在生后最初幾天都可以滿足患兒需要，對輸入液量的限制往往意味著營養物質尤其是氨基酸不能足量輸入。

目前國內NICU多采用所謂的“全合一(All-in-One)”輸注方式，脂肪乳制劑、氨基酸、葡萄糖、維生素、電解質和微量元素等各種營養素在無菌條件下混于一體經靜脈途徑輸注。全合一靜脈營養是一種安全、有效、低風險的策略，優點是易管理，減少相關并發癥，有利于各種營養素的利用，并節省費用；缺點是混合后不能臨時改變配方。采用輸液瓶串聯或并聯的多瓶輸液方式，適用于不具備無菌配制條件的單位，可根據患兒病情變化情況靈活地調整配方。目前較少采用，因其工作量相對大，易出現血糖、電解質紊亂，且不利于營養素充分利用[35]。

無論是自行配制或購買現成的商品，都需要在嚴格的“清潔環境”下制備PN溶液，包括層流室、使用確認合格的材料。定期對制備的PN溶液抽樣進行無菌和質量檢查，定期培訓制備溶液的工作人員。加入溶液中的電解質必須較好地溶于溶劑；鈣和磷鹽可能會形成沉淀，加入溶液的量需要控制。所有的溶液都需要仔細觀察是否清澈、有無顆粒物和滲漏。電腦打印的工作表和標簽有助于減少錯誤概率[1]。制備好的PN溶液在臨用前可以進行過濾。有人推薦，在PN輸注時再加用管路過濾器以保護患兒不受磷酸鈣沉淀、容器中的顆粒物或者微生物污染的影響。

暴露于光源所產生的氧化反應可能在PN溶液中生成具有潛在毒性的過氧化物。脂肪乳制劑也是過氧化物的來源之一，應盡量在避光的條件下輸注脂肪乳制劑。有趣的是，在外周靜脈輸液時，靜脈使用脂肪乳制劑可減少靜脈炎的發生。一些病房采用在脂肪乳制劑中加入脂溶性和水溶性維生素的策略，因為脂肪乳制劑可以減少光照對維生素的破壞。維生素加入到脂肪乳制劑中，比在氨基酸/葡萄糖溶液中更容易被吸收利用[1]。

應當使用一次性的輸液包、輸液瓶、注射器等器具進行溶液的輸注，器具一旦破損則嚴禁使用。最好不要向PN溶液中加入藥物或與其他液體混在一起輸注，這會引起一些不相溶反應或污染溶液。

PN的穩定性取決于溶液成分。商品化的氨基酸/葡萄糖/電解質一般能保存數月。考慮到污染的可能性，PN大組一旦配好需在48 h內用完。

3.3接受腸外營養早產兒/低出生體質量兒的監測目前尚無公認的評估PN安全性和有效性的最佳方法，對PN在早產兒的應用監測也因病區不同而異。監測指標合格與否，可參照相關的標準參考范圍值。典型的監測策略見表1。

表1　早產兒PN應用監測的參考策略[1]

生后生長曲線可用于比較VLBWI和病情穩定的同齡兒。盡管有人認為這樣的比較有參考意義，但可能增加被診斷為EUGR的早產兒的比例。是否應當促進早期的追趕生長，已成為EUGR早產兒營養學研究的熱點。即便對神經系統預后有潛在好處，但人們越來越關注到一味追求快速的追趕生長對成年后心血管系統和代謝系統健康的不利影響，尤其是LBWI或有宮內生長受限(intrauterine growth restriction，IUGR)的早產兒[36]。

4腸外營養策略及尚需解決的問題

多年來一直在新生兒領域推廣使用PN，其適應證、配方組分、合理的制備、給予方式、是否需要建立中心靜脈通道、監測策略等方面還存在一些爭議。PN是一種相對安全的滿足營養攝入需要的方式，在早產兒生后早期得到廣泛應用，其短期應用的益處顯而易見，PN的長期益處尚缺乏研究。

4.1腸外營養策略不同的病區應根據當地的具體情況，制定PN和經胃腸道喂養的策略，從而趨利避害。國外指南推薦的PN策略見表2。

P/LBWI合理、規范的PN包括[1]：(1)制定出符合病區實際、有據可循的指南，與營養學專家保持聯系，最好團隊中有一名新生兒營養師。(2)標準化PN溶液可以隨時取得，制備和使用過程中嚴格無菌操作，保證靜脈通道的安全。(3)生后最初幾天起始PN的管理應達到表2的要求。(4)鼓勵母乳喂養，除病情極其不穩定的患兒外，盡量讓患兒在生后24 h內攝入母親的初乳。(5)有明顯電解質紊亂、高血糖、液體限制時，需要制定個體化的PN方案[組成成分、體積分數和(或)質量分數]。(6)如果母乳攝入量增加，則需要相應減少PN量，生后最初幾天總液體量不應超過150～175 mL/(kg·d)。當胃腸道可耐受125～150 mL/(kg·d)的進奶量時，可考慮停止PN。(7)參照表1定期做好相應的結果檢查和效果評估。

表2　生后第1周推薦經PN攝入營養物質的目標量[1]

4.2腸外營養存在的問題1項納入264例新生兒PN應用的問卷調查發現，規范使用PN的比例僅有24%，28%沒有及時認識到PN的必要性，即便上級醫師下達了PN醫囑仍有17%沒有及時執行，37%的起始PN處方沒有滿足患兒需求，19%在使用過程中被發現沒有提供足夠能量；患兒病程記錄中，通常沒有記錄PN應用情況，極少有醫院擁有多學科營養團隊。需要綜合考慮PN配方成分、輸注方式、質量控制具有高度變異，最佳的使用方法尚無定論。

2005年歐洲兒科胃腸病肝病和營養學協會(ESPGHAN)和歐洲臨床營養與代謝學會(ESPEN)發布了指南，許多人借鑒作為應用依據，應注意指南只是建立在有限的證據和專家們的判斷之上。在此之后僅僅開展過屈指可數的幾項大型隨機對照試驗。最佳的蛋白質/能量比是多少？怎樣的氨基酸配比可以提供最優化的蛋白質積累并減少氨基酸過量或不足帶來的毒副作用?怎樣的PN方案最有利于嬰兒和兒童期神經認知預后并使長期代謝風險降至最低？胎齡大于32周、情況穩定的早產兒PN的使用是否仍然利大于弊？這一系列的問題仍有待于新生兒科醫師的進一步探索和解答。

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基金項目：四川省人民醫院博士基金資助項目(項目號：30305030580)

通信作者：陳昌輝，chen966888@126.com

[中圖分類號]R722.1

[文獻標識碼]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.03.030

(收稿日期：2015-12-09)