基線ALT對阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎療效的影響

阮炳威 曾廣忠 尹偉國 陳欣智 陳麗秋 劉雁平 陸雪梅 黃仲甜

[摘要] 目的 探討基線ALT對阿德福韋酯（ADV）治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎（CHB）療效的影響。 方法 根據基線ALT，將我院2010年6月～2013年1月門診收治的55例HBeAg陰性CHB患者分為A、B兩組，A組34例，2倍正常上限（2 ULN）≤基線ALT<5 ULN；B組21例，ALT≥5 ULN，均采用ADV治療，每3個月復查HBV DNA、乙肝標志物及ALT，選取治療3、6、12、24個月的檢驗數據進行分析。 結果 治療3、6、12、24個月A組HBV DNA下降幅度（lg值）分別為3.3±1.3、3.7±1.1、4.0±1.1、4.1±1.0，B組下降幅度則分別為3.5±1.5、3.9±1.4、4.1±1.4、4.2±1.3，兩組各階段比較差異無統計學意義（P>0.05）。各階段完全病毒學應答率（<100拷貝/ml）：A組為41.2%、55.9%、85.3%、93.6%，B組分別為47.6%、57.1%、76.2%、94.4%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。生化應答率：A組為55.9%、76.5%、94.1%、100.0%，B組為57.1%、76.2%、95.2%、94.4%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療過程中，兩組均未見HBsAg轉陰或血清學轉換，未出現耐藥。 結論 基線ALT≥2 ULN時，ADV療效不因基線ALT的升高而進一步提升，基線ALT水平對ADV療效的影響有限。

[關鍵詞] 慢性乙型肝炎；核苷（酸）類；阿德福韋酯

[中圖分類號] R512.6+2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）03（c）-0035-04

[Abstract] Objective To explore the impact of baseline ALT on adefovir dipivoxil（ADV） in treating HBeAg negative chronic hepatitis B（CHB）. Methods 55 cases of HBeAg negative CHB patients admitted to our hospital from June 2010 to January 2013 were divided into group A and group B according to the baseline ALT.34 cases were in group A，whose baseline ALT were larger than 2 times normal upper limit（2 ULN），but less than 5 ULN.21 cases were in group B，whose baseline were greater than or equal 5 ULN.All patients were used ADV for treatment.The HBV DNA，HBV marker and ALT were rechecked every 3 months.The data that treated for 3，6，12 and 24 months were selected for comparing and analysis. Results The decreased degree of HBV DNA （lg value） in group A after treatment for 3，6，12 and 24 months was respectively 3.3±1.3、3.7±1.1、4.0±1.1、4.1±1.0，which was respectively 3.5±1.5，3.9±1.4，4.1±1.4 and 4.2±1.3 in group B，and the difference was statistical significance when compared at each stage.Complete virological response rate（<100 copy/ml） in group A at each stage was respectively 41.2%，55.9%，85.3% and 93.6%，which was respectively 47.6%，57.1%，76.2% and 94.4% in group B，and the difference had no statistical significance （P>0.05）.Biochemical response rates in group A was respectively 55.9%，76.5%， 94.1% and 100.0%，which was respectively 57.1%，76.2%，95.2% and 94.4% in group B，and the difference had no statistical significance（P>0.05）.During treatment，any HBsAg overcast or seroconversion were seen between two groups，and drug resistant also not appeared. Conclusion When baseline ALT is greater than or equal 5 ULN，effects of ADV not further increase with the rising of baseline ALT.The level of baseline ALT has limit impact on the effects of ADV.

[Key words] Chronic hepatitis B；Nucleotide（acid）；Adefovir dipivoxil

阿德福韋酯（ADV）是在我國上市的第二個核苷（酸）類抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物，對HBV DNA有較強的抑制作用，對拉米夫定耐藥變異株的復制亦有良好的抑制作用。因其安全有效、價格低廉，自上市以來臨床應用十分廣泛，但關于其療效影響因素的研究報道較少，尤其是HBeAg陰性的慢性乙型病毒性肝炎（CHB），這方面的研究報道更少。探索療效影響因素，是制定個體化治療方案的重要基礎。之前，筆者研究ADV治療的HBeAg陰性CHB，經過1年的觀察，顯示基線病毒載量可作為療效預測的重要參考依據[1]。ALT是反映CHB病情的重要指標，因此基線ALT也可能是影響ADV療效的因素之一，本研究收集了經ADV治療的HBeAg陰性CHB患者55例，所有病例基線ALT≥2倍正常上限（2 ULN），觀察時間2年，以探討不同基線ALT對ADV療效的影響，并判斷其是否可作為治療前療效預測的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010年6月～2013年1月門診收治的55例HBeAg陰性CHB患者，根據基線ALT分組，A組34例，其2 ULN≤基線ALT<5 ULN；B組21例，ALT≥5 ULN。A組年齡12～72歲，平均（41.3±5.7）歲，男23例，女11例，基線病毒載量（DNA lg值）（5.9±1.0）拷貝/ml，肝硬化6例；B組年齡19～78歲，平均（40.4±6.5）歲，男18例，女3例，基線DNA lg值（6.1±1.3）拷貝/ml，肝硬化6例。兩組患者性別、年齡、基線DNA及肝硬化例數比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療1年后兩組各失訪2例，因療效欠佳而調整治療方案的各1例，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 病例選擇標準

所有的病例均符合下列標準：血清HBsAg陽性≥6個月；連續觀察12～24周，兩次HBeAg陰性，HBV DNA≥104拷貝/ml，ALT≥2 ULN；確保具備良好的依從性；初次抗病毒。剔除重疊艾滋病及其他嗜肝病毒感染、自身抗體陽性、失代償期肝病和有心、肺、腎等重要臟器損害的患者、腫瘤患者及其他有用藥禁忌證者。

1.3 檢查及治療方法

采用DA7600熒光定量PCR儀檢測HBV DNA，試劑由中山大學達安基因股份有限公司提供，檢測靈敏度為100拷貝/ml；采用科華ST-360酶標儀檢測乙肝標志物，試劑由廈門英科新創公司提供；采用全自動生化分析儀檢測ALT及肝功能。

治療前檢查基線乙肝標志物、HBV DNA、ALT及肝功能等，符合條件者均口服ADV，10 mg，1次/d，觀察24個月，剔除未滿12個月的脫落病例。治療用藥ADV，包括ADV膠囊（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20060666）及ADV片（天津葛蘭素史克有限公司，國藥準字H20050651），使用ADV膠囊者，A、B兩組分別為30及19例，服用ADV片分別為4例及2例，兩組用藥品種比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

密切隨訪，每3個月復查HBV DNA、乙肝標志物、ALT及肝功能，錄用3、6、12、24個月的檢驗數值以供分析。

1.4 統計學分析

采用SAS 9.1.3統計軟件對數據進行分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療各階段HBV DNA（lg值）降幅的比較

兩組HBV DNA各階段的降幅相仿，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組各階段完全病毒學應答（<100拷貝/ml）率的比較

兩組在治療3、6、12、24個月時，其完全病毒學應答率基本接近，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組各階段生化應答率的比較

各階段兩組生化應答率基本一致，差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。

2.4 兩組HBsAg變化及耐藥情況

在治療各階段，兩組均未見HBsAg轉陰或血清學轉換，未見耐藥。

3 討論

CHB是我國常見的感染性疾病之一，是一種慢性進展性疾病，部分患者可發展為肝硬化、肝細胞癌、肝功能衰竭等，嚴重危害人民群眾的身體健康。抗病毒治療是目前治療CHB的關鍵，但現有的抗病毒藥物包括核苷（酸）類抗病毒藥物的療效仍不是很理想，具體療程仍不甚明確，需要長療程甚至長期治療，且存在明顯個體差異，原因不甚清楚。患者的基線特點，如基線ALT水平、基線病毒載量以及病毒基因型等都可能是某一藥物治療效果的影響因素。對療效影響因素的探索，是制定個體化優化治療方案，爭取最佳長期療效的重要基礎，已成為國內外關注的熱點問題。現有研究認為，治療前基線ALT和基線HBV DNA是影響干擾素、替比夫定及拉米夫定療效的重要因素[2-4]，一般認為基線ALT較高或基線病毒量較低者，療效較好。

ADV是常用的抗乙肝病毒藥物之一，自2003年上市以來，臨床應用廣泛，普遍認為有較好的療效，能有效降低血清中HBV DNA載量，促進肝功能恢復和HBeAg血清學轉換[5-7]，且與其他核苷類藥物無明顯交叉耐藥，可用于已對拉米夫定發生耐藥的病例[6，8-9]，且有較高的安全性[6，10]。但對其療效影響因素的研究報道較少，尤其對HBeAg陰性CHB的研究報道極少，且結論多不一致。筆者初步研究發現，無論HBeAg陽性或陰性CHB，基線病毒載量都是影響ADV療效的重要因素，基線病毒量都可作為療效預測的重要參考依據[1，11]。在HBeAg陽性病例，有文獻報道認為，HBV基因型與ADV的治療效應存在一定的相關性，基因B型患者治療48周時，部分病毒學指標如血清HBV DNA下降均值和HBV DNA陰轉率或HBeAg血清轉換率高于C型患者[12-13]。而基線ALT作為CHB的基線特點之一，也可能是影響療效的因素之一。林明華等[14]研究發現，ADV治療24周病毒學應答的預測因素是HBV基因型、TNF-α-308基因型、基線ALT水平及HBV DNA載量；48周的預測因素是24周HBV DNA轉陰率、基線ALT水平。其中基線ALT水平既是24周病毒學應答的預測因素，也是48周應答的預測因素，基線ALT越高，其24及48周的HBV DNA陰轉率也越高，但未知其HBV DNA檢測下限。謝冬英等[15]在同類研究中，其HBV DNA檢測靈敏度為1000拷貝/ml，單因素分析顯示，ADV治療52周HBV DNA應答與基線HBeAg、HBV DNA及ALT水平相關，基線HBeAg和HBV DNA水平越低，ALT水平越高者HBV DNA應答率較高。其中，基線ALT>5 ULN者（72.7%）高于ALT<2 ULN者（38.0%）（P<0.05），與基線ALT2～5 ULN比較，差異無統計學意義。但其進一步的相關性分析研究則認為，52周療效主要與治療12周時HBV DNA水平相關，與基線HBV DNA水平及ALT水平無明顯相關性。

目前，筆者所研究的是HBeAg陰性病例，所有病例基線ALT≥2 ULN，探討基線ALT水平對ADV抗病毒療效的影響。結果在治療各階段（3、6、12、24個月）各項應答情況比較，包括各階段HBV DNA下降幅度及其陰轉率（<100拷貝/ml）、ALT復常率等，差異無統計學意義，表明基線ALT≥2 ULN時，ADV療效不因基線ALT的升高而進一步提升，此時基線ALT水平對ADV療效的影響有限，與謝冬英等所研究的HBeAg陽性病例結論較為接近，亦與之前筆者對陽性病例的研究結論基本一致[16]，但未能得出與林明華等同樣的結論。本研究例數較少，不排除存在偏倚，有必要增加病例數，作更深入的研究。另外，Zoutendijk等[17]報道，對于大多數核苷（酸）類似物初治患者來說，即便48周時只獲得部分病毒學應答，存在低水平HBV復制，也不必急于進行抗病毒方案的調整，因為隨著治療時間的延長仍可獲得更為滿意的治療效果，與本研究結果基本一致，隨著治療時間的延長，病毒學及生化應答率都有進一步的提高。ADV抗病毒力較弱，起效可能較慢，以1年作為觀察早期療效的時間節點，可能更合適。影響ADV抗乙肝病毒療效的因素可能還有很多，本研究只是針對基線ALT水平，其他方面的問題仍有待進一步探索[18]。

[參考文獻]

[1] 阮炳威，陳欣智，尹偉國，等.基線病毒載量對阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎療效的影響[J].中西醫結合肝病雜志，2013，23（6）：344-345，352.

[2] Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B[J].Hepatology，2007，45（2）：507-539.

[3] Keeffe EB，Dieterich DT，Han SH，et al.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States：an update[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（8）：936-962.

[4] Zeuzem S，Gane E，Liaw YF，et al.Baseline characteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B[J].J Hepatol，2009，51（1）：11-20.

[5] Hadziyannis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years[J].Gastroenterology，2006，131（6）：1743-1751.

[6] 藺小紅，斯崇文，于巖巖，等.阿德福韋酯治療乙型肝炎e抗原陽性慢性乙型肝炎患者的臨床研究[J].中華肝臟病雜志，2006，14（12）：898-901.

[7] 張文，余建國，朱貴忠，等.恩替卡韋聯合阿德福韋酯治療高病毒載量慢性乙型肝炎的臨床研究[J].臨床肝膽病雜志，2014，30（11）：1169-1172.

[8] 賀降福，肖紹樹，劉榮，等.阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎101例臨床觀察[J].實用肝臟病雜志，2010， 13（5）：347-349.

[9] 肖揚，鄭金莉，張文靜，等.慢性乙型肝炎拉米夫定治療失效者應用阿德福韋酯治療臨床觀察[J].肝臟，2008，13（4）：295-298.

[10] 阮炳威，陸小蒟，林延明，等.阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎85例不良反應觀察[J].臨床肝膽病雜志，2013，29（2）：104-106.

[11] 阮炳威，陸小蒟，陳榮策，等.基線病毒載量對阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效的影響[J].實用肝臟病雜志，2013，16（3）：235-237.

[12] 曾愛中，鄧惠，彭風英，等.B和C基因型乙型肝炎病毒對阿德福韋酯治療的病毒學應答比較[J].中華肝臟病雜志，2008，16（6）：412-415.

[13] 李世波，丁賢君，李紹佐.乙型肝炎病毒基因型與阿德福韋酯治療效應的關系[J].浙江中西醫結合雜志，2007， 17（9）：532-534.

[14] 林明華，高海兵，潘晨，等.阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎病毒學應答的預測因素分析[J].中華傳染病雜志，2011，29（8）：468-473.

[15] 謝冬英，林炳亮，徐啟桓，等.阿德福韋酯治療e抗原陽性慢性乙型肝炎的療效預測指標探討[J].中華肝臟病雜志，2008，16（5）：341-344.

[16] 阮炳威，陳榮策，曾廣忠，等.基線ALT對阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙肝療效的影響[J].肝臟，2013， 18（2）：94-96.

[17] Zoutendijk R，Reijnders JG，Brown A，et al.Entecavir treatment for chronic hepatitis B：adaptation is not needed for the majority of na？觙ve patients with a partial virological response[J].Hepatology，2011，54（2）：443-451.

[18] 溫小云，方先松，邱芳.乙肝病毒標記物陽性表型血清標本乙型肝炎病毒（HBV）-DNA臨床檢驗分析的應用價值探討[J].當代醫學，2016，22（3）：63-64.

（收稿日期：2015-12-02 本文編輯：王紅雙）