18F-脫氧葡萄糖PET/CT聯合糖類抗原125、人附睪蛋白4檢測在卵巢癌術后復發和轉移中的診斷價值

朱夏夏，徐俊彥，李 飛，姚之豐，潘禾戎，胡四龍，章英劍1.復旦大學附屬腫瘤醫院核醫學科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032；2.復旦大學生物醫學影像研究中心，上海 200032；3.上海分子影像探針工程技術研究中心（籌），上海 200032；.安徽醫科大學第二附屬醫院核醫學科，安徽 合肥 230601

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18F-脫氧葡萄糖PET/CT聯合糖類抗原125、人附睪蛋白4檢測在卵巢癌術后復發和轉移中的診斷價值

朱夏夏1，4，徐俊彥1，2，3，李 飛4，姚之豐1，2，3，潘禾戎1，2，3，胡四龍1，2，3，章英劍1，2，3
1.復旦大學附屬腫瘤醫院核醫學科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032；2.復旦大學生物醫學影像研究中心，上海 200032；3.上海分子影像探針工程技術研究中心（籌），上海 200032；4.安徽醫科大學第二附屬醫院核醫學科，安徽 合肥 230601

徐俊彥，本科就讀于上海交通大學醫學院醫學專業，畢業入職復旦大學附屬腫瘤醫院核醫學科后獲影像醫學與核醫學碩士學位，長年從事PET/CT、SPECT/CT功能與分子影像診斷以及多探針分子影像實驗研究，參與、主持5項臨床試驗，作為主要研究者參與市科委課題實驗研究1項，發表國內外論文10余篇，并在國內外學術會議上多次口頭及壁報交流。

【摘要】目的：探討18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT聯合血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）及人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）檢測在卵巢癌術后復發和轉移中的診斷價值。方法：回顧性分析63例卵巢癌患者術后PET/CT、CA125及HE4結果，與手術病理或臨床隨訪資料相比較，判斷三者對復發或轉移性卵巢癌的診斷價值及相關性。結果：PET/CT診斷卵巢癌復發和轉移的靈敏度、特異度、準確率、陽性預測值、陰性預測值分別為94.00%、84.62%、92.06%、95.92%、78.57%。CA125水平與復發和轉移灶的最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）呈正相關（r=0.428，P=0.002）。PET/CT聯合HE4診斷卵巢癌復發和轉移的靈敏度、特異度、準確率、陽性預測值、陰性預測值分別為98.00%、84.62%、95.24%、96.08%、91.67%。結論：在診斷卵巢癌復發和轉移中，18F-FDG PET/CT聯合HE4具有最高的診斷效能。

【關鍵詞】卵巢癌；復發；18F-脫氧葡萄糖；糖類抗原125；人附睪蛋白4

卵巢癌是女性生殖系統最為常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，位居第3，而死亡率居各類婦科腫瘤首位，5年生存率僅25%～30%，復發率更是高達75%左右［1］。因此，定期隨訪、早期發現復發或轉移并再次施行減瘤術聯合化療，對延長生存期、改善預后具有重要臨床意義。糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）作為卵巢癌隨訪的重要標志物已在臨床應用多年，具有陽性預測效果好、靈敏度相對較高的特點，但特異度較低［2］。近年研究顯示，血清人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）不但在卵巢癌良惡性鑒別中起重要作用，而且對復發性卵巢癌的診斷優于CA125［3］。然而，血清檢測無法確定病灶部位，無法判斷是否有二次手術的指征，功能影像18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT可能在其中發揮更為重要的作用［4］。本研究旨在探討PET/CT顯像聯合CA125、HE4檢測在監測卵巢癌復發及轉移中的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 病例資料

納入2010年6月—2015年3月經過首次卵巢癌腫瘤細胞減滅術及術后化療達臨床緩解后懷疑腫瘤復發或轉移的患者63例，年齡37～79歲，中位年齡55歲。病理類型分別為：漿液性腺癌42例、混合性囊腺癌8例、黏液性腺癌4例、內膜樣腺癌4例、透明細胞癌4例、梭形細胞癌1例；可知的臨床分期為：Ⅰ期10例、Ⅱ期10例、Ⅲ期36例、Ⅳ期5例。初次手術距PET/CT檢查0.5～129個月，中位時間20個月。所有患者行PET/CT檢查同期行CA125檢測，其中43例患者同時測定血清HE4。最終確診依據病理結果或臨床隨訪資料（包括動態CA125、HE4變化以及超聲、CT等影像學改變）判斷。其中47例患者在PET/CT檢查后行二次減瘤手術；3例患者行可疑病灶（淺表淋巴結或腹壁結節）活檢；3例患者行胸/腹腔積液細胞學檢查；其余患者經臨床隨訪未見異常，隨訪時間均＞6個月。

1.218F-FDG PET/CT顯像方法

患者于檢查前禁食4～6 h，控制血糖＜11.1 mmol/L。平靜休息15～20 min，靜脈注射18F-FDG顯像劑（0.2 mCi/kg），平臥休息60 min后行PET/CT檢查。全身顯像范圍為顱頂至大腿根部，CT掃描條件為電壓120 kV、電流100 mA，掃描層厚3.75 mm、重建層厚1.5 mm；PET采集方式為3D方式，掃描參數為每個床位2 min，共計6～7個床位（頭顱與軀干分開采集），分別以CT數據和迭代法處理進行衰減矯正及圖像重建、融合。18F-FDG由本中心回旋加速器生產，PET/CT顯像儀為SIEMENS公司Biograph16HR。

1.3 影像學分析

所有PET/CT融合圖像在SENMENS工作站逐幀對比分析，2名閱片經驗豐富的核醫學科醫師對圖像進行分析，目測病灶的FDG攝取程度，結合病灶形態、位置、大小，判斷是否為復發病灶；對可疑病灶分區域勾畫感興趣區（region of interest，ROI），取最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）。

1.4 統計學處理

以目測閱片結果及術后CA125和HE4再度升高至CA125＞35.0 U/mL、HE4＞72.0 U/mL為陽性，分析PET/CT、CA125、HE4獨立和聯合檢測診斷卵巢癌復發和轉移的靈敏度、特異度、準確率、陽性預測值（positive predictive value，PPV）及陰性預測值（negative predictive value，NPV），并通過卡方檢驗比較率的差異；用直線相關分析比較CA125、HE4值與轉移灶SUVmax的關系。所有統計學分析用SPSS 19.0軟件，P＜0.05有統計學意義。

2 結 果

2.118F-FDG PET/CT顯像結果

63例患者中，經病理或臨床隨訪證實為復發或轉移者共計50例，其中Ⅰ期8例、Ⅱ期6例、Ⅲ期32例、Ⅳ期2例。中晚期（Ⅲ期和Ⅳ期）患者術后復發或轉移的中位時間為17個月，早期（Ⅰ期和Ⅱ期）為26.5個月。未復發、轉移13例。單純18F-FDG PET/CT顯像診斷卵巢癌復發和轉移的靈敏度、特異度、準確率、PPV及NPV分別為94.00% （47/50）、84.62% （11/13）、92.06% （58/63）、95.92% （47/49）、78.57% （11/14），詳見表1。4例透明細胞癌中，2例復發轉移、2例未復發，均由PET/CT正確診斷；4例黏液腺癌中，1例未復發，出現假陽性；3例正確診斷復發轉移。

復發和轉移病灶區域共計69個，集中在腹膜、腹腔、腹膜后、盆腔等處，少數出現鎖骨上淋巴結轉移或腦、肺轉移。其中單純腹膜轉移8例，腹膜轉移伴盆腔淋巴結轉移7例，單純盆腔復發7例，盆腔復發伴腹膜轉移5例，盆腔復發伴遠處轉移3例。二次腫瘤細胞減滅術中發現轉移灶而PET/CT為陰性的區域共13個，其中腹膜（腸系膜及殘余大網膜）3個、盆腔5個（4個為小淋巴結、1個為轉移結節）、腹腔3個（均為髂血管旁小淋巴結）、脾臟2個（均為脾臟近包膜處＜1.0 cm的轉移灶被誤診為脾包膜轉移）。PET/CT假陽性2例，1例為直腸灶性FDG代謝增高，PET/CT診斷為直腸壁復發，后經腸鏡病理證實為直腸慢性炎，隨訪亦未見病灶進展；另1例為腹腔小淋巴結，輕度FDG代謝，二次減瘤術術中病理提示炎性細胞浸潤（圖1）。

圖1 高級別漿液性腺癌復發與炎性細胞浸潤18F-FDG PET/CT表現

2.2 HE4和CA125檢測結果

HE4和CA125診斷卵巢癌復發和轉移的靈敏度、特異度、準確率、PPV及NPV分別為60.98% （25/41）、100.00% （11/11）、69.23% （36/52）、100.00% （25/25）、68.75% （11/16），88.00% （44/50）、69.23% （9/13）、84.13% （53/63）、91.67% （44/48）、60.00% （9/15），詳見表1。

CA125水平與復發和轉移灶的SUVmax值呈正相關（r=0.428，P=0.002）；而HE4值與復發和轉移灶的SUVmax無相關性（r=0.294，P=0.065）。CA125與HE4值呈正相關（r=0.619，P＜0.01）。

2.3 PET/CT聯合HE4、CA125檢測結果

PET/CT聯合HE4或CA125，以及PET/CT聯合HE4、CA125診斷卵巢癌復發和轉移的靈敏度、特異度、準確率、PPV及NPV見表1。其中PET/CT聯合HE4的靈敏度、準確率、NPV顯著優于HE4檢測，差異有統計學意義（表2），其余組間無差異。

表1 各檢測方法的診斷結果

表2 PET/CT、HE4及PET/CT聯合HE4的診斷結果比較

3 討 論

卵巢癌是婦科系統常見惡性腫瘤，發病率居第3位，病死率卻躍居首位［1］。其中最重要的原因是即使接受滿意的腫瘤細胞減滅術及化療，復發和轉移率仍較高，因此早期發現復發和轉移對延長患者生存期、提高生存率具有重要意義。臨床常用實驗室檢測指標CA125是卵巢癌診斷和預后判斷的有效腫瘤標記，在復發和轉移隨訪中具有較好的靈敏度和特異度［5］。

HE4是一種新型腫瘤標記，是目前除CA125外唯一獲美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準作為卵巢癌監測的標記，其定量試劑盒近年來在我國獲批上市，用于卵巢癌的診斷與監測。Moore等［6］將HE4與CA125及其他6種腫瘤標志物分別在卵巢惡性腫瘤和良性病變中進行聯合檢測，結果表明HE4作為單獨標記檢測靈敏度最高，其靈敏度和特異度分別為72.9%和95%。另有研究發現，卵巢癌患者若經常規治療后HE4仍不能恢復至正常水平，則可能提示不良預后，此類患者需短期隨訪［7］。Havrilesky等［8］對27例卵巢癌復發患者的血清進行檢測發現，HE4判斷復發的靈敏度高達96%。Plotti等［9］認為，HE4聯合其他標志物如CA125、CA724，或單獨檢測，在診斷卵巢癌復發中也具有比CA125更高的靈敏度和特異度。

本研究顯示，CA125在卵巢癌復發和轉移隨訪過程中的診斷靈敏度相對較高，為88.00%，但特異度不夠；HE4檢測值雖然與CA125呈正相關，即復發導致的升高程度一致，但本研究發現HE4的特異度更高，高達100.00%，相應的靈敏度偏低，所以兩者聯合檢測可能對卵巢癌的術后隨訪更有意義。然而，即使血清腫瘤標記的靈敏度和特異度再高，也無法進一步提供腫瘤數量、位置、大小、形態、與鄰近組織關系等重要信息。聯用傳統影像學診斷方法（如超聲、CT、MRI）也可能漏診一些早期或較小的復發轉移灶［10］。

PET/CT顯像將代謝功能顯像與解剖顯像有機結合，在卵巢癌的診斷、療效評估及復發和轉移的早期診斷中具有明顯優勢［11-12］。Bilici等［13］也證實PET/CT顯像在監測卵巢癌復發中明顯優于其他影像學檢查；Antunovic等［14］亦明確PET/CT的靈敏度和特異度均明顯高于CA125。本研究中PET/CT顯像診斷卵巢癌復發和轉移的靈敏度、準確率及NPV均高于CA125及HE4，且與后者具有顯著性差異。

絕大多數惡性腫瘤細胞，包括卵巢癌，均有高代謝的特點，即腫瘤細胞對葡萄糖攝取增多。FDG是葡萄糖類似物，故SUVmax升高，其與腫瘤細胞的快速增殖、分化程度及分期等密切相關。而血清CA125的持續升高與腫瘤增大、侵襲及轉移有關［15］。本研究發現，CA125升高程度與復發轉移灶的SUVmax值呈正相關（r=0.428，P=0.002），HE4亦與CA125呈正相關（r=0.619，P=0.000），可見CA125升高可反映腫瘤的負荷及侵襲性。

本研究對經病理或臨床隨訪證實為復發或轉移的50例患者進行分析，發現原發腫瘤中晚期患者（Ⅲ期32例、Ⅳ期2例）的復發風險顯著高于早期患者（Ⅰ期8例、Ⅱ其6例），且中晚期患者術后復發和轉移的中位時間也顯著短于早期患者，提示原發腫瘤中晚期患者更需密切隨訪。復發和轉移病灶區域大多集中在腹膜、腹腔、腹膜后、盆腔等處，少數出現鎖骨上淋巴結轉移或腦、肺轉移。二次腫瘤細胞減滅術中發現轉移灶而PET/CT為陰性的區域共13個，其中腹膜3個、盆腔5個、腹腔3個，這些區域病灶均較小，直徑＞0.5 cm，且由于術后腹盆腔粘連、結構紊亂，部分病灶與腸道關系密切，故不易分辨，可能是導致PET/CT漏診的原因；另有2處脾臟實質轉移，因鄰近脾包膜被誤診為腹膜轉移。PET/CT假陽性2例，1例為直腸灶性FDG代謝增高，PET/CT診斷為直腸壁復發，后經腸鏡病理證實為直腸慢性炎；另1例為腹腔小淋巴結，輕度FDG代謝，二次減瘤術術中病理提示炎性細胞浸潤。盡管PET/CT存在漏診和誤診，但對指導二次減瘤術仍具有重要價值［16］。

PET/CT聯合CA125或HE4檢查則更具有實際臨床意義和優越性。本研究顯示，PET/CT聯合HE4對卵巢癌復發轉移具有最高的診斷效能，其靈敏度、特異度、準確率、PPV、NPV分別為98.00%、84.62%、95.24%、96.08%、91.67%，與PET/CT聯合HE4相比，靈敏度、準確率、NPV具有顯著性差異。也發現單純PET/CT與PET/CT聯合腫瘤標志物診斷卵巢癌術后復發的靈敏度、特異度、準確率的差異不大，即表明一旦臨床可疑復發，即使不進行CA125及HE4的血清學檢測，單純根據PET/CT的特征性影像學表現就能有效判斷是否存在復發和轉移，有助于進一步治療方案的確定。

綜上所述，在診斷卵巢癌復發和轉移中，18F-FDG PET/CT聯合HE4具有最高的診斷效能，盡可能地減少復發和轉移的漏診，有利于早期診斷，并為進一步治療提供依據。

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Value of combination of 18F-fluorodeoxyglucose PET/CT and serum carbohydrate antigen125 and human epididymis protein4 in diagnosis of recurrent or metastatic ovarian cancers

ZHU Xiaxia1，4， XU Junyan1，2，3， LI Fei4，YAO Zhifeng1，2，3， PAN Herong1，2，3， HU Silong1，2，3， ZHANG Yingjian1，2，3（1. Department of Nuclear Medicine， Fudan University Shanghai Cancer Center； Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Center for Biomedical Imaging， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Shanghai Engineering Research Center for Molecular Imaging Probes， Shanghai 200032， China； 4. Department of Nuclear Medicine， The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230601， Anhui Province， China）

Correspondence to： XU Junyan E-mail： junyan233@gmail.com

【Abstract】Objective： To analyze and discuss the value of combination of18F-fluorodeoxyglucose （18F-FDG） PET/CT and serum carbohydrate antigen 125 （CA125） or human epididymis protein 4 （HE4） in the diagnosis of recurrent or metastatic ovariancancer. Methods： The postoperative results of PET/CT， serum CA125 and HE4 of 63 cases of ovarian cancer were analyzed retrospectively. The results were compared with surgical pathology or clinical follow-up data， so as to evaluate their values in the diagnosis of recurrent or metastatic ovarian cancer. Results： The overall sensitivity， specificity， accuracy， positive and negative predictive values of PET/CT were 94.00%， 84.62%， 92.06%， 95.92% and 78.57%. The corresponding values of combination of PET/ CT and serum HE4 were 98.00%， 84.62%， 95.24%， 96.08% and 91.67%. CA125 level was positively correlated with maximum standardized uptake value （SUVmax） of the recurrent or metastatic region. Conclusion： The diagnostic efficiency of18F-FDG PET/CT combined with HE4 is high in the diagnosis of recurrent or metastatic ovarian cancer.

【Key words】Ovarian cancer； Recurrence；18F-fluorodeoxyglucose ； Carbohydrate antigen 125； Human epididymis protein 4

中圖分類號：R445.5

文獻標志碼：A

文章編號：1008-617X（2016）01-0022-05

通信作者：徐俊彥 E-mail：junyan233@gmail.com

收稿日期：（2016-03-10）